オルガノイド培養と患者由来の異種移植を使用した実験的唾液腺がんモデルの確立

目的：その組織学的サブタイプに応じて、唾液腺癌（SGC）には予後不良がある可能性があります。前臨床実験モデルが不足しているため、その分子生物学はこれまでほとんど知られていないままであり、これらの悪性腫瘍患者の新しい治療法の開発を妨げています。この研究の目的は、患者由来の異種移植（PDX）およびオルガノイド培養技術を使用して、複数の組織学的サブタイプの実験的なヒトSGCモデルを生成することでした。 方法：外科的に切除されたSGCの腫瘍標本は、PDXと患者由来のオルガノイド（PDO）の調製のために処理されました。SGC PDXの標本は、PDX由来のオルガノイド（PDXO）生成のためにも処理されました。in vivo腫瘍形成性は、SGCオルガノイドの矯正移植を使用して評価されました。各モデルの病理学的特性は、免疫組織化学を使用して元の腫瘍の特性と比較されました。RNA-seqを使用して、モデルの遺伝的特性を分析しました。 結果：唾液管癌の3つのシリーズ、PDXS、およびPDXOS、1つのシリーズのPDOS、PDXS、ムコエピデルム癌のPDXOS、および筋上皮癌のPDXSが成功裏に発生しました。PDS/PDXOSからのPDXSと矯正移植は、元の腫瘍と同様の組織学的特徴を示していることがわかりました。また、私たちのモデルは、対応する組織学的サブタイプの転写プロファイル、ゲノムバリアント、融合遺伝子、つまり遺伝的特性も保持しました。 結論：複数の組織学的サブタイプのSGC PDOS、PDXS、およびPDXOの生成を報告し、元の腫瘍の組織学的および遺伝的特性を要約します。これらの実験SGCモデルは、新しい治療戦略の開発と、これらの悪性腫瘍の開発の根底にある分子メカニズムを調査するための有用なリソースとして役立つ可能性があります。

PURPOSE: Depending on its histological subtype, salivary gland carcinoma (SGC) may have a poor prognosis. Due to the scarcity of preclinical experimental models, its molecular biology has so far remained largely unknown, hampering the development of new treatment modalities for patients with these malignancies. The aim of this study was to generate experimental human SGC models of multiple histological subtypes using patient-derived xenograft (PDX) and organoid culture techniques. METHODS: Tumor specimens from surgically resected SGCs were processed for the preparation of PDXs and patient-derived organoids (PDOs). Specimens from SGC PDXs were also processed for PDX-derived organoid (PDXO) generation. In vivo tumorigenicity was assessed using orthotopic transplantation of SGC organoids. The pathological characteristics of each model were compared to those of the original tumors using immunohistochemistry. RNA-seq was used to analyze the genetic traits of our models. RESULTS: Three series of PDOs, PDXs and PDXOs of salivary duct carcinomas, one series of PDOs, PDXs and PDXOs of mucoepidermoid carcinomas and PDXs of myoepithelial carcinomas were successfully generated. We found that PDXs and orthotopic transplants from PDOs/PDXOs showed similar histological features as the original tumors. Our models also retained their genetic traits, i.e., transcription profiles, genomic variants and fusion genes of the corresponding histological subtypes. CONCLUSION: We report the generation of SGC PDOs, PDXs and PDXOs of multiple histological subtypes, recapitulating the histological and genetical characteristics of the original tumors. These experimental SGC models may serve as a useful resource for the development of novel therapeutic strategies and for investigating the molecular mechanisms underlying the development of these malignancies.