IL-17/CXCL5オリゴサスカルニッチ内のシグナル伝達は、ヒトおよびマウスの白質損傷を媒介します

脳の小さな血管疾患と脳白質損傷は、肥満を含む心血管リスク因子によって悪化します。慢性脳血管リスク因子によって活性化された脳内皮細胞の分子経路は、細胞細胞シグナル伝達を変化させ、内因性および虚血後の白質修復をブロックします。白質内皮および乏突起細胞前駆細胞（OPCS）における細胞特異的翻訳リボソーム親和性精製（RIBOTAG）を使用して、食事誘発性の肥大によって引き起こされる皮質下白質（dio dio）によってトリガーされる皮質下白質の極性ニッチ内の協調的なインターロイキンジェモカインシグナル伝達カスケードを特定します。）。DIOは、CXCL5の循環および局所内皮発現の両方を増加させるために、IL-17RBを介して大脳内皮に作用するインターロイキン-17B（IL-17B）シグナル伝達を誘導します。白質内皮では、CXCL5はOPCと血管系との関連を促進し、ケモカインシグナル伝達を通じて細胞移動を調節するOPC遺伝子発現プログラムをトリガーします。IL-17Bの標的遮断は、内皮CXCL5発現を減少させることにより、血管関連OPCを減少させました。複数のヒトコホートでは、CXCL5の血液濃度は、血管認知障害の診断および予後バイオマーカーとして機能します。

Cerebral small vessel disease and brain white matter injury are worsened by cardiovascular risk factors including obesity. Molecular pathways in cerebral endothelial cells activated by chronic cerebrovascular risk factors alter cell-cell signaling, blocking endogenous and post-ischemic white matter repair. Using cell-specific translating ribosome affinity purification (RiboTag) in white matter endothelia and oligodendrocyte progenitor cells (OPCs), we identify a coordinated interleukin-chemokine signaling cascade within the oligovascular niche of subcortical white matter that is triggered by diet-induced obesity (DIO). DIO induces interleukin-17B (IL-17B) signaling that acts on the cerebral endothelia through IL-17Rb to increase both circulating and local endothelial expression of CXCL5. In white matter endothelia, CXCL5 promotes the association of OPCs with the vasculature and triggers OPC gene expression programs regulating cell migration through chemokine signaling. Targeted blockade of IL-17B reduced vessel-associated OPCs by reducing endothelial CXCL5 expression. In multiple human cohorts, blood levels of CXCL5 function as a diagnostic and prognostic biomarker of vascular cognitive impairment.