腫瘍を標的とするナノ粒子を拡張し、有効性を増し、毒性の低下によるアダボセルチブとオラパリブのコードシリーズ

卵巣がん（OC）は、婦人科悪性腫瘍の中で死亡率の点で第 1 位にランクされています。ポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ (PARP) 阻害剤の利点は、BRCA 変異を伴う OC に限定されるようです。WEE1阻害剤（例、アダボセルチブ（Ada））とPARP阻害剤（例、オラパリブ（Ola））の同時投与は、BRCA変異の状態に関係なく卵巣腫瘍の増殖を効果的に抑制しますが、耐容性は低いです。今後、我々は、良好な生体適合性と高い薬物担持能力を備えたメソポーラスポリドーパミン（MPDA）ナノ粒子を利用することにより、この組み合わせによる毒性作用を軽減する戦略を模索することを目指した。この研究では、OCを治療するためのAdaとOlaの標的同時送達のための腫瘍標的ペプチドTMTP1修飾MPDAベースのナノドラッグデリバリーシステム（TPNP）を設計しました。Ada と Ola は MPDA ナノプラットフォームに効果的にロードでき、腫瘍微小環境によって引き起こされる放出挙動を示しました。ナノ粒子は、OC 細胞においてより多くのアポトーシスを誘導し、マウス OC モデルにおける Ada と Ola の併用療法の相乗効果を大幅に高めました。さらに、腫瘍細胞への TPNP の正確な薬物送達により、Ada と Ola の同時投与によって引き起こされる有毒な副作用が大幅に減少しました。TPNP を介した WEE1 阻害剤と PARP 阻害剤の同時送達は、OC の治療に有望なアプローチです。重要性の表明： WEE1 阻害剤（Ada など）と PARP 阻害剤（Ola など）の併用療法は、BRCA 変異の状態に関係なく、卵巣腫瘍の増殖を効果的に抑制します。しかし、忍容性が低いため、臨床応用が制限されます。この問題に対処するために、我々は、Ada と Ola を同時送達するための腫瘍標的化ナノ薬物送達システム (TPNP) を構築します。ナノ粒子は卵巣がんを特異的に標的とし、望ましくない有毒な副作用を最小限に抑えながら抗腫瘍効果を効果的に高めます。TPNP-Ada-Ola は、WEE1 阻害剤と PARP 阻害剤を同時に配合した最初のナノメディシンとして、卵巣がん患者にとって有望で一般的に適用可能な治療戦略を提供する可能性があります。

Ovarian cancer (OC) ranks first among gynecologic malignancies in terms of mortality. The benefits of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors appear to be limited to OC with BRCA mutations. Concurrent administration of WEE1 inhibitors (eg, adavosertib (Ada)) and PARP inhibitors (eg, olaparib (Ola)) effectively suppress ovarian tumor growth regardless of BRCA mutation status, but is poorly tolerated. Henceforth, we aimed to seek a strategy to reduce the toxic effects of this combination by taking advantage of the mesoporous polydopamine (MPDA) nanoparticles with good biocompatibility and high drug loading capacity. In this work, we designed a tumor-targeting peptide TMTP1 modified MPDA-based nano-drug delivery system (TPNPs) for targeted co-delivery of Ada and Ola to treat OC. Ada and Ola could be effectively loaded into MPDA nanoplatform and showed tumor microenvironment triggered release behavior. The nanoparticles induced more apoptosis in OC cells, and significantly enhanced the synergy of combination therapy with Ada plus Ola in murine OC models. Moreover, the precise drug delivery of TPNPs towards tumor cells significantly diminished the toxic side effects caused by concurrent administration of Ada and Ola. Co-delivery of WEE1 inhibitors and PARP inhibitors via TPNPs represents a promising approach for the treatment of OC. STATEMENT OF SIGNIFICANCE: Combination therapy of WEE1 inhibitors (eg, Ada) with PARP inhibitors (eg, Ola) effectively suppress ovarian tumor growth regardless of BRCA mutation status. However, poor tolerability limits its clinical application. To address this issue, we construct a tumor-targeting nano-drug delivery system (TPNP) for co-delivery of Ada and Ola. The nanoparticles specifically target ovarian cancer and effectively enhance the antitumor effect while minimizing undesired toxic side effects. As the first nanomedicine co-loaded with a WEE1 inhibitor and a PARP inhibitor, TPNP-Ada-Ola may provide a promising and generally applicable therapeutic strategy for ovarian cancer patients.