シリコ分析では、トランスシレチン（TTR）結合を解読し、甲状腺あたりのパンおよびポリフルオロアルキル物質（PFA）の影響を破壊する

トランスサイレチン (TTR) は、血漿および脳脊髄液中の甲状腺ホルモン (チロキシン; T4) の輸送に関与するホモ四量体タンパク質です。多くの汚染物質が TTR に結合することが示されており、甲状腺ホルモン系の混乱はいくつかの生理学的問題を引き起こす可能性があるため、憂慮すべきことである可能性があります。四量体の単量体化と単量体の不安定化がアミロイド生成を引き起こす可能性があることも示されています。四量体に結合して四量体を安定化し、アミロイド原線維形成の阻害につながる多くの化合物が同定されています。他の化合物は四量体に結合し、アミロイド原線維形成を誘導することが知られています。汚染物質の中でも、パーフルオロアルキル物質およびポリフルオロアルキル物質 (PFAS) は、甲状腺ホルモン系を混乱させることが知られています。甲状腺ホルモン破壊の分子機構は多様である可能性があり、甲状腺ホルモン受容体と結合するものや、膜輸送体と結合するものがあることが知られています。TTR への結合も、甲状腺シグナル伝達を変化させる重要な経路の 1 つである可能性があります。しかし、長鎖および短鎖 PFAS の甲状腺破壊作用を引き起こす分子相互作用は、分子レベルでは包括的に理解されていません。この研究では、計算的アプローチを使用して、PFAS の炭素鎖の長さと官能基が構造決定因子であり、PFAS および硫黄含有 PFAS の長い炭素鎖は、短い鎖の対応物よりも TTR との強い相互作用を好むことを示します。興味深いことに、短鎖 PFAS も強力な結合能力を示し、一部の相互作用エネルギーは長鎖 PFAS に近いものでした。これは、短鎖 PFAS が完全に安全ではないことを示唆しており、環境中での使用と蓄積は慎重に規制される必要があります。注目すべきことに、TTR ホモログ分析は、PFAS の甲状腺破壊効果が TTR 様タンパク質や他の種に翻訳される可能性が最も高いことを示唆しています。

Transthyretin (TTR) is a homo-tetramer protein involved in the transport of thyroid hormone (thyroxine; T4) in the plasma and cerebrospinal fluid. Many pollutants have been shown to bind to TTR, which could be alarming as disruption in the thyroid hormone system can lead to several physiological problems. It is also indicated that the monomerization of tetramer and destabilization of monomer can lead to amyloidogenesis. Many compounds are identified that can bind to tetramer and stabilize the tetramer leading to the inhibition of amyloid fibril formation. Other compounds are known to bind tetramer and induce amyloid fibril formation. Among the pollutants, per- and polyfluoroalkyl substances (PFAS) are known to disrupt the thyroid hormone system. The molecular mechanisms of thyroid hormone disruption could be diverse, as some are known to bind with thyroid hormone receptors, and others can bind to membrane transporters. Binding to TTR could also be one of the important pathways to alter thyroid signaling. However, the molecular interactions that drive thyroid-disrupting effects of long-chain and short-chain PFASs are not comprehensively understood at the molecular level. In this study, using a computational approach, we show that carbon chain length and functional group in PFASs are structural determinants, in which longer carbon chains of PFASs and sulfur-containing PFASs favor stronger interactions with TTR than their shorter-chained counterparts. Interestingly, short-chain PFAS also showed strong binding capacity, and the interaction energy for some was as close to the longer-chain PFAS. This suggests that short-chain PFASs are not completely safe, and their use and build-up in the environment should be carefully regulated. Of note, TTR homologs analysis suggests that thyroid-disrupting effects of PFASs could be most likely translated to TTR-like proteins and other species.