定常状態のエストラジオールは、アレルゲンに対するユニークな自然免疫応答を引き起こし、気道耐性の増加をもたらします

根拠：喘息は、生殖年の間に男性よりも女性の方が頻繁に発生する慢性気道の状態です。人口研究は、経口避妊薬の長期使用が生殖年齢の女性の喘息の発症を減少させることをまとめて示しています。現在の研究では、エストロゲンの定常状態レベルがメタコリンチャレンジに対する気道の炎症と気道の膨張性を低下させると仮定しました。 方法：卵巣切除BALB/Cマウス（OVX）に、一貫したレベルのエストロゲン[68±2 pg/ml]、またはプラセボペレット（OVX-Placebo）の続いて、OvalBuminisが続く一貫したレベルのエストロゲン[68±2 pg/ml]を提供する皮下ホルモンペレット（エストロゲン、OVX-E2）を移植しました。感作と挑戦。メタコリンチャレンジと組み合わせて、免疫表現型は炎症性タンパク質と免疫集団を浸潤性肺力学技術によって測定したより良いまたはより悪い肺転帰を相関させるために実施されました。 結果：組織学的分析により、気道周辺の総細胞浸潤と粘液染色の増加が示されました。これにより、女性を含む他のグループと比較して、定常状態のエストロゲンペレット（OVX-E2-OVA）を含む卵巣腫菌（OVX）動物の炎症スコアが増加しました。偽操作（F-Intact-OVA）およびOVXにプラセボペレット（OVX-PL-OVA）を移植しました。エアロゾル化気管内メタコリンの課題に続いて、F-Intact-OVAと比較して、OVX-E2-OVAで気道耐性（RRS）および肺伸長（ERS）が増加しました。免疫表現型は、定常状態のエストロゲンがCD3+ T細胞、CD19+ B細胞、ILC2、および好酸球をすべての実験で減少させたことを明らかにしました。これらの一般的に説明されているアレルギー細胞はBALまたは気道で減少しましたが、残りの肺組織の好中球、CD3+ T細胞、またはCD19+ B細胞に変化は見られませんでした。同様に、炎症性サイトカイン（IL-5およびIL-13）は、BALの雌と無傷のAVAマウスと比較して、OVX-E2-OVA処理動物でも減少しましたが、肺組織IL-5、IL-13IL-33は、OVX-E2-OVAおよびF-Intact OVAマウスで同等でした。ILC2は肺からソートされ、外因性IL-33で刺激されました。これらのILC2は、OVX-E2-OVA動物から分離されたときにサイトカインとケモカインの発現を減少させ、定常状態のエストロゲンがILC2のIL-33を介した活性化を抑制することを示しています。 結論：エストロゲン受容体を治療的に標的とすることは、好酸球、ILC2、および喘息の喘息症状を改善する可能性のある潜在的に他の免疫集団に制限効果をもたらす可能性があります。時間の経過とともに肺微小環境に有害な場合があります。

RATIONALE: Asthma is a chronic airway condition that occurs more often in women than men during reproductive years. Population studies have collectively shown that long-term use of oral contraceptives decreased the onset of asthma in women of reproductive age. In the current study, we hypothesized that steady-state levels of estrogen would reduce airway inflammation and airway hyperresponsiveness to methacholine challenge. METHODS: Ovariectomized BALB/c mice (Ovx) were implanted with subcutaneous hormone pellets (estrogen, OVX-E2) that deliver consistent levels of estrogen [68 ± 2 pg/mL], or placebo pellets (OVX-Placebo), followed by ovalbumin sensitization and challenge. In conjunction with methacholine challenge, immune phenotyping was performed to correlate inflammatory proteins and immune populations with better or worse pulmonary outcomes measured by invasive pulmonary mechanics techniques. RESULTS: Histologic analysis showed an increase in total cell infiltration and mucus staining around the airways leading to an increased inflammatory score in ovarectomized (OVX) animals with steady-state estrogen pellets (OVX-E2-OVA) as compared to other groups including female-sham operated (F-INTACT-OVA) and OVX implanted with a placebo pellet (OVX-Pl-OVA). Airway resistance (Rrs) and lung elastance (Ers) were increased in OVX-E2-OVA in comparison to F-INTACT-OVA following aerosolized intratracheal methacholine challenges. Immune phenotyping revealed that steady-state estrogen reduced CD3+ T cells, CD19+ B cells, ILC2 and eosinophils in the BAL across all experiments. While these commonly described allergic cells were reduced in the BAL, or airways, we found no changes in neutrophils, CD3+ T cells or CD19+ B cells in the remaining lung tissue. Similarly, inflammatory cytokines (IL-5 and IL-13) were also decreased in OVX-E2-OVA-treated animals in comparison to Female-INTACT-OVA mice in the BAL, but in the lung tissue IL-5, IL-13 and IL-33 were comparable in OVX-E2-OVA and F-INTACT OVA mice. ILC2 were sorted from the lungs and stimulated with exogenous IL-33. These ILC2 had reduced cytokine and chemokine expression when they were isolated from OVX-E2-OVA animals, indicating that steady-state estrogen suppresses IL-33-mediated activation of ILC2. CONCLUSIONS: Therapeutically targeting estrogen receptors may have a limiting effect on eosinophils, ILC2 and potentially other immune populations that may improve asthma symptoms in those females that experience perimenstrual worsening of asthma, with the caveat, that long-term use of estrogens or hormone receptor modulators may be detrimental to the lung microenvironment over time.