ミトコンドリアA3243Gヘテロプラスミーのミトコンドリアの生体エネルギーと直接再プログラムされたメラスニューロンのダイナミクスに対する影響

主にCNSに影響を与えるMelas症候群は、主にM.A3243G変異によって引き起こされます。異なる組織のヘテロプラスミーは表現型スペクトルに影響しますが、CNSに対するM.A3243Gヘテロプラスミーのさまざまなレベルの影響は、M.A3243G変異を抱えている適切なニューロンモデルがないためにとらえどころのないままです。Melas患者の直接再プログラミングを通じて誘導ニューロン（INS）を生成しました。INSは、神経突起の伸長、分岐、および樹状突起の棘を伴う神経形態を実証しました。呼吸鎖錯体のヘテロプラスミーと欠乏は、Melas Insに保持されていました。高いヘテロプラミは、ROSレベルの上昇とミトコンドリア膜電位の破壊を引き出しました。さらに、高および中間のヘテロプラスミーは、ミトコンドリアの生体エネルギーの障害と、ミトコンドリアの核分裂と断片化に対するミトコンドリアのダイナミクスの変化をもたらし、ミトコンドリアネットワークの減少をもたらしました。さらに、ミトコンドリア核分裂で顕在化した高齢者に由来するINS。これらの結果は、メラス症候群の神経学的症状の根本的な病態力学としてのニューロンのミトコンドリアの生体エネルギーとミトコンドリアのダイナミクスに対するさまざまな異形成レベルの影響を理解するのに役立ちます。さらに、これらの発見は、ミトコンドリア疾患のさらなる薬理学的アプローチの標的を提供し、老化、神経変性障害、およびミトコンドリア疾患の神経側面の研究の研究のための信頼できるプラットフォームとしてINSを検証します。

The MELAS syndrome primarily affecting the CNS is mainly caused by the m.A3243G mutation. The heteroplasmy in different tissues affects the phenotypic spectrum, yet the impact of various levels of m.A3243G heteroplasmy on CNS remains elusive due to the lack of a proper neuronal model harboring m.A3243G mutation. We generated induced neurons (iNs) through the direct reprogramming of MELAS patients, with derived fibroblasts harboring high (>95%), intermediate (68%), and low (20%) m.A3243G mutation. iNs demonstrated neuronal morphology with neurite outgrowth, branching, and dendritic spines. The heteroplasmy and deficiency of respiratory chain complexes were retained in MELAS iNs. High heteroplasmy elicited the elevation in ROS levels and the disruption of mitochondrial membrane potential. Furthermore, high and intermediate heteroplasmy led to the impairment of mitochondrial bioenergetics and a change in mitochondrial dynamics toward the fission and fragmentation of mitochondria, with a reduction in mitochondrial networks. Moreover, iNs derived from aged individuals manifested with mitochondrial fission. These results help us in understanding the impact of various heteroplasmic levels on mitochondrial bioenergetics and mitochondrial dynamics in neurons as the underlying pathomechanism of neurological manifestations of MELAS syndrome. Furthermore, these findings provide targets for further pharmacological approaches of mitochondrial diseases and validate iNs as a reliable platform for studies in neuronal aspects of aging, neurodegenerative disorders, and mitochondrial diseases.