ジメチルフマル酸塩の抗炎症効果は、RAW 2647細胞におけるチオレドキシン還元酵素1の阻害と関連しています

マクロファージは、病原体関連分子パターン（PAMP）および損傷関連分子パターン（湿気）に応答して、さまざまな炎症誘発性サイトカインを分泌しますが、サイトカインの異常な放出は残念ながらサイトカインの嵐を促進します。多発性硬化症（MS）治療用のFDA承認薬であるフマレート（DMF）は、解像度の効果的な治療薬として発見されています。この研究では、DMFの抗炎症効果は、セレノプロテインチオレドキシンレダクターゼ1（TXNRD1）と相関することがわかった。DMFは、TXNRD1のSEC498残基とC末端触媒システイン残基を時間的および用量依存的に修正しました。LPS刺激RAW 264.7細胞では、タンパク質レベルのアップレギュレーションとDMF阻害TXNRD活性とRAW 264.7細胞の一酸化窒素産生を阻害することにより、細胞TxNRD活性が増加しました。一方、DMFによるTxNRD1の阻害は、炎症の酸化還元調節に寄与し、核因子紅症2関連因子2（NRF2）の活性化を促進します。特に、オーラノフィンまたはTRI-1による細胞TXNRD1の阻害は、RAW 264.7細胞で抗炎症効果を示しました。この発見は、TXNRD1を標的とすることが、病原体に反応して炎症を吸収するために免疫系を使用する潜在的なメカニズムであることを実証し、免疫調節におけるTXNRD1阻害剤の可能性を強調しています。

Macrophages secrete a variety of pro-inflammatory cytokines in response to pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) and damage-associated molecular patterns (DAMPs) but abnormal release of cytokines unfortunately promotes cytokine storms. Dimethyl fumarate (DMF), an FDA-approved drug for multiple sclerosis (MS) treatment, has been found as an effective therapeutic agent for resolution. In this study, the anti-inflammatory effect of DMF was found to correlate to selenoprotein thioredoxin reductase 1 (TXNRD1). DMF irreversibly modified the Sec498 residue and C-terminal catalytic cysteine residues of TXNRD1 in a time- and dose-dependent manner. In LPS-stimulated RAW 264.7 cells, cellular TXNRD activity was increased through up-regulation of the protein level and DMF inhibited TXNRD activity and the nitric oxide (NO) production of RAW 264.7 cells. Meanwhile, the inhibition of TXNRD1 by DMF would contribute to the redox regulation of inflammation and promote the nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) activation. Notably, inhibition of cellular TXNRD1 by auranofin or TRi-1 showed anti-inflammatory effect in RAW 264.7 cells. This finding demonstrated that targeting TXNRD1 is a potential mechanism of using immunometabolites for dousing inflammation in response to pathogens and highlights the potential of TXNRD1 inhibitors in immune regulation.