CSF1R阻害剤は、タオパシーマウスモデルで性別特異的回復力のあるミクログリア表現型と機能的救助を誘導します

ミクログリアは、多くの神経学的条件における病因の中心です。コロニー刺激因子1受容体（CSF1R）を標的とする薬物は、前臨床疾患モデルのミクログリアの増殖をブロックしているため、混合結果が示されているため、このアプローチの治療可能性は不明のままです。ここでは、TG2541タオパシーマウスモデルの複数の投与パラダイムによって与えられるCSF1R阻害剤が、病原性TAUの性に依存しない減少と、正常な野生型シグネチャに向けて非微細な遺伝子発現パターンの回復を引き起こすことを示しています。雄マウスでの薬物曝露が多いにもかかわらず、雌マウスのみが機能的な救助と生存期間が広がっています。雄マウスの脳でのみ、即時の初期遺伝子と神経伝達物質の調節不全の用量依存的アップレギュレーションが観察され、興奮毒性が機能的利益を排除する可能性があることを示しています。雄マウスにおける薬物リシリオンなミクログリアは、神経炎症性シグナル伝達の増加と一致する形態学的および遺伝子発現パターンを示し、性別特異的興奮毒性の機構的基礎を示唆しています。完全なミクログリアのアブレーションは、神経保護に必要でも望ましくなく、ミクログリアを標的とする治療薬は性依存効果を考慮する必要があります。

Microglia are central to pathogenesis in many neurological conditions. Drugs targeting colony-stimulating factor-1 receptor (CSF1R) to block microglial proliferation in preclinical disease models have shown mixed outcomes, thus the therapeutic potential of this approach remains unclear. Here, we show that CSF1R inhibitors given by multiple dosing paradigms in the Tg2541 tauopathy mouse model cause a sex-independent reduction in pathogenic tau and reversion of non-microglial gene expression patterns toward a normal wild type signature. Despite greater drug exposure in male mice, only female mice have functional rescue and extended survival. A dose-dependent upregulation of immediate early genes and neurotransmitter dysregulation are observed in the brains of male mice only, indicating that excitotoxicity may preclude functional benefits. Drug-resilient microglia in male mice exhibit morphological and gene expression patterns consistent with increased neuroinflammatory signaling, suggesting a mechanistic basis for sex-specific excitotoxicity. Complete microglial ablation is neither required nor desirable for neuroprotection and therapeutics targeting microglia must consider sex-dependent effects.