グランザイムKは、皮膚炎症中の内皮微小血管損傷と漏れに寄与します

背景：グランザイムK（GZMK）は、炎症を起こした組織に豊富な、健康な組織での存在が最小限のセリンプロテアーゼです。当初、免疫媒介細胞死に排他的な役割を果たすと考えられていたため、細胞外GZMKも炎症を促進する可能性があります。 目的：最も一般的な炎症性皮膚疾患であるアトピー性皮膚炎（AD）の病因におけるGZMKの役割を評価する。 方法：Human ADおよびControlサンプルのパネルを分析して、GZMKが上昇しているかどうかを判断しました。次に、AD様皮膚炎症におけるGZMKの病理学的役割を決定するために、オキサゾロン誘発性皮膚炎はGZMK - / - および野生型（WT）マウスで誘導されました。 結果：人間の病変ADサンプルでは、​​健康なコントロールと比較してGZMK+細胞の数が増加しました。GZMK - / - マウスは、スケーリング、びらん、紅斑の減少を特徴とする全体的な疾患の重症度の低下を示しました。驚くべきことに、GZMKの存在は、WTマウスの全体的な炎症誘発反応または表皮バリア透過性を特に増加させませんでした。むしろ、GZMKは血管新生の障害、微小血管損傷の増加と微小海口を増加させました。機械的には、GZMKは、血管内皮の管腔面を覆うグリコカリックスの重要な構造成分であるシンデカン-1の切断により、血管損傷に寄与しました。 結論：GZMKは、持続的な炎症、血管炎、病理学的血管新生に関連する皮膚状態の潜在的な治療標的を提供する可能性があります。

BACKGROUND: Granzyme K (GzmK) is a serine protease with minimal presence in healthy tissues while abundant in inflamed tissues. Initially thought to play an exclusive role in immune-mediated cell death, extracellular GzmK can also promote inflammation. OBJECTIVES: To evaluate the role of GzmK in the pathogenesis of atopic dermatitis (AD), the most common inflammatory skin disease. METHODS: A panel of human AD and control samples was analysed to determine if GzmK is elevated. Next, to determine a pathological role for GzmK in AD-like skin inflammation, oxazolone-induced dermatitis was induced in GzmK-/- and wild-type (WT) mice. RESULTS: In human lesional AD samples, there was an increase in the number of GzmK+ cells compared with healthy controls. GzmK-/- mice exhibited reduced overall disease severity characterized by reductions in scaling, erosions and erythema. Surprisingly, the presence of GzmK did not notably increase the overall pro-inflammatory response or epidermal barrier permeability in WT mice; rather, GzmK impaired angiogenesis, increased microvascular damage and microhaemorrhage. Mechanistically, GzmK contributed to vessel damage through cleavage of syndecan-1, a key structural component of the glycocalyx, which coats the luminal surface of vascular endothelia. CONCLUSIONS: GzmK may provide a potential therapeutic target for skin conditions associated with persistent inflammation, vasculitis and pathological angiogenesis.