シナプス小胞タンパク質Rab GTPase 3cの過剰発現は、結腸直腸癌細胞の小胞エキソサイトーシスと薬剤耐性を促進します

Rab GTPase 3C（Rab3C）は、膜輸送（小胞の形成）および細胞の動きに関与する末梢膜タンパク質です。最近、研究者はRABタンパク質のエキソサイトーシスに注目しており、それらの調節不全は腫瘍形成における薬剤耐性および腫瘍微小環境の変化と相関しています。しかし、結腸直腸癌（CRC）の発がん性におけるエキソサイトーシスラブの分子メカニズムは不明のままです。研究者は、さまざまなインシリコデータセットを使用して、RABファミリーメンバーの式プロファイルを評価しています。RAB3CがCRCの進行において重要な役割を果たすことを確認しました。その過剰発現はエキソサイトーシスを促進し、いくつかの化学療法薬に対する耐性に関連しています。Rab3cに基づいてプロテオームデータセットを確立し、ジストロフィンはRab3Cの過剰発現とともに上方制御されるタンパク質の1つであることがわかりました。結果によると、RAB3C誘発性ジストロフィン発現は、小胞の形成と包装を促進します。接続性マップは、カンナビノイド受容体2（CB2）アゴニストがRAB3C関連の薬物耐性を逆転させ、これらのアゴニストが標準化学療法レジメンと組み合わせると相乗効果があると予測しました。さらに、生存率が低いCRC患者でジストロフィン発現レベルが高いことがわかりました。ジストロフィンとRAB3C発現プロファイルの組み合わせは、CRCの独立した予後因子として機能し、いくつかの臨床病理学的パラメーターに関連しています。さらに、RAB3C-ジストロフィン軸は、CRC患者のホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒アルファアイソフォーム（PIK3CA）遺伝的変化と正の相関があります。これらの発見は、CRCの治療のための新しい組み合わせの治療オプションを提供するために使用できます。

Rab GTPase 3C (RAB3C) is a peripheral membrane protein that is involved in membrane trafficking (vesicle formation) and cell movement. Recently, researchers have noted the exocytosis of RAB proteins, and their dysregulation is correlated with drug resistance and the altered tumor microenvironment in tumorigenesis. However, the molecular mechanisms of exocytotic RABs in the carcinogenicity of colorectal cancer (CRC) remain unknown. Researchers have used various in silico datasets to evaluate the expression profiles of RAB family members. We confirmed that RAB3C plays a key role in CRC progression. Its overexpression promotes exocytosis and is related to the resistance to several chemotherapeutic drugs. We established a proteomic dataset based on RAB3C, and found that dystrophin is one of the proteins that is upregulated with the overexpression of RAB3C. According to our results, RAB3C-induced dystrophin expression promotes vesicle formation and packaging. A connectivity map predicted that the cannabinoid receptor 2 (CB2) agonists reverse RAB3C-associated drug resistance, and that these agonists have synergistic effects when combined with standard chemotherapy regimens. Moreover, we found high dystrophin expression levels in CRC patients with poor survival outcomes. A combination of the dystrophin and RAB3C expression profiles can serve as an independent prognostic factor in CRC and is associated with several clinicopathological parameters. In addition, the RAB3C-dystrophin axis is positively correlated with the phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform (PIK3CA) genetic alterations in CRC patients. These findings can be used to provide novel combined therapeutic options for the treatment of CRC.