遺伝的スクリーンは、BAP1欠損中皮腫における新しいターゲット可能な脆弱性を明らかにしています

悪性中皮腫患者の半数以上で、BAP1 腫瘍抑制遺伝子に変化が見られます。ポリコーム抑制性脱ユビキチン化 (PR-DUB) 複合体のメンバーである BAP1 の喪失はエピゲノムの変化をもたらし、これによりほとんど知られていない新たな脆弱性が生じる可能性があります。今回我々は、中皮腫細胞においてCRISPR-Cas9キノームスクリーニングを実施し、メバロン酸/コレステロール生合成経路における2つのキナーゼを同定した。さらに、中皮腫細胞におけるクロマチン、発現、および遺伝的摂動データの解析は、PR 複合体 2 (PRC2) 媒介サイレンシングへの依存性を示唆しています。PRC2 の薬理学的阻害は、BAP1 欠損中皮腫においてのみコレステロール生合成遺伝子の発現を上昇させ、それによってこれらの細胞を PRC2 とメバロン酸経路の複合標的に対して感作させます。最後に、自生Bap1欠損中皮腫マウスまたは異種移植片にメバロン酸経路阻害（ゾレドロン酸）およびPRC2阻害（タゼメトスタット）を施すことにより、強力な抗腫瘍効果が実証され、Bap1欠損中皮腫に対する標的併用療法が示唆される。

More than half of patients with malignant mesothelioma show alterations in the BAP1 tumor-suppressor gene. Being a member of the Polycomb repressive deubiquitinating (PR-DUB) complex, BAP1 loss results in an altered epigenome, which may create new vulnerabilities that remain largely unknown. Here, we performed a CRISPR-Cas9 kinome screen in mesothelioma cells that identified two kinases in the mevalonate/cholesterol biosynthesis pathway. Furthermore, our analysis of chromatin, expression, and genetic perturbation data in mesothelioma cells suggests a dependency on PR complex 2 (PRC2)-mediated silencing. Pharmacological inhibition of PRC2 elevates the expression of cholesterol biosynthesis genes only in BAP1-deficient mesothelioma, thereby sensitizing these cells to the combined targeting of PRC2 and the mevalonate pathway. Finally, by subjecting autochthonous Bap1-deficient mesothelioma mice or xenografts to mevalonate pathway inhibition (zoledronic acid) and PRC2 inhibition (tazemetostat), we demonstrate a potent anti-tumor effect, suggesting a targeted combination therapy for Bap1-deficient mesothelioma.