USP7の不活性化は、APC変異腸の高拡散と腫瘍の発達を抑制します

腺腫性ポリポーシス大腸菌（APC）変異は、結腸直腸癌（CRC）の特徴であり、構成的WNT活性化をもたらします。何十年にもわたる研究にもかかわらず、がんのWNTシグナル伝達を標的とすることは、ターゲット毒性のために依然として困難です。以前に、脱ユビキチン化酵素USP7は、β-カテニンを脱ユビキチン化して安定化することにより、APCが剥離する細胞の腫瘍特異的活性化因子であることを示しましたが、腸腫瘍形成におけるその役割は不明です。ここでは、in vivoで、APCが極性化されたマウスにおけるUSP7の欠失が、陰鬱な高増殖と腸腫瘍の発達を阻害することを示しています。USP7の喪失は、散発性腸腫瘍モデルの生存を延長します。APC +/-腸のUSP7の遺伝的欠失は、薬理阻害ではなく、薬理学的阻害ではなく、大腸炎と腸炎を誘導します。USP7阻害剤治療は、in vitroおよび異種移植片でAPC切り捨てを運ぶ患者由来の癌オルガノイドの成長を抑制します。我々の発見は、USP7阻害が散発性および生殖細胞系APCミューティングCRCの両方に対して安全で効果的な腫瘍特異的療法を提供する可能性があるという直接的な証拠を提供します。

Adenomatous polyposis coli (APC) mutation is the hallmark of colorectal cancer (CRC), resulting in constitutive WNT activation. Despite decades of research, targeting WNT signaling in cancer remains challenging due to its on-target toxicity. We have previously shown that the deubiquitinating enzyme USP7 is a tumor-specific WNT activator in APC-truncated cells by deubiquitinating and stabilizing β-catenin, but its role in gut tumorigenesis is unknown. Here, we show in vivo that deletion of Usp7 in Apc-truncated mice inhibits crypt hyperproliferation and intestinal tumor development. Loss of Usp7 prolongs the survival of the sporadic intestinal tumor model. Genetic deletion, but not pharmacological inhibition, of Usp7 in Apc+/- intestine induces colitis and enteritis. USP7 inhibitor treatment suppresses growth of patient-derived cancer organoids carrying APC truncations in vitro and in xenografts. Our findings provide direct evidence that USP7 inhibition may offer a safe and efficacious tumor-specific therapy for both sporadic and germline APC-mutated CRC.