ナルシクラシンはホスホリパーゼA2を阻害し、リン脂質代謝を調節して乾癬様皮膚炎を改善する

はじめに：乾癬は、世界保健機関によって「不治の慢性、非感染性、痛みを伴う、損傷し、障害のある疾患」として認識されている一般的な炎症性皮膚疾患です。メタボリックシンドローム（METS）が乾癬の最も一般的で重要な併存疾患であるという事実は、乾癬の病因における脂質代謝の重要な役割を示唆しています。ナルシクラシン（NCS）は、アマリル科植物から分離されたアルカロイドです。その生物学的活動には、抗腫瘍、抗菌、抗炎症、抗血管新生、および食事誘発肥満を改善するためのエネルギー消費の促進が含まれます。ここでは、NCSが乾癬の潜在的な候補であり、生物レベルと細胞レベルの両方に作用する可能性があると報告しています。 方法：NCSの治療効果は、IMQ誘発性乾癬様マウスモデルで評価されました。次に、in vitro実験を通じて、HACAT細胞の増殖とTh17細胞偏光に対するNCの阻害効果を調査しました。トランスクリプトミックとリピドミクスを使用して、NCSの主要なターゲットを分析しました。単一セルシーケンスデータを使用して、NCS作用のターゲットセルを識別しました。 結果：NCは、乾癬関連の炎症性メディエーターを阻害することにより、角質細胞の増殖を阻害し、皮膚の免疫細胞の動員を減らすことができます。さらに、Th17細胞偏光に直接抑制効果を示しました。トランスクリプトームおよび脂肪剤データはさらに、NCSが脂質代謝に関連した遺伝子、特にホスホリパーゼA2（PLA2）ファミリーを広く調節し、抗炎症性脂質分子を増加させることを明らかにしました。単一細胞データ分析と組み合わせて、ケラチノサイトがNCSが機能する主要な細胞であることを確認しました。 議論：一緒に考えると、我々の発見は、NCがマウスの乾癬皮膚炎症を緩和することを示しています。これは、ケラチノサイト中のPLA2の阻害とリン脂質代謝の改善に関連しています。NCSには、新規の抗psoriasis薬としてのさらなる開発の可能性があります。

INTRODUCTION: Psoriasis is a common inflammatory skin disease recognized by the World Health Organization as "an incurable chronic, noninfectious, painful, disfiguring and disabling disease." The fact that metabolic syndrome (MetS) is the most common and important comorbidities of psoriasis suggests an important role of lipid metabolism in the pathogenesis of psoriasis. Narciclasine (Ncs) is an alkaloid isolated from the Amaryllidaceae plants. Its biological activities include antitumor, antibacterial, antiinflammatory, anti-angiogenic and promoting energy expenditure to improve dietinduced obesity. Here, we report that Ncs may be a potential candidate for psoriasis, acting at both the organismal and cellular levels. METHODS: The therapeutic effect of Ncs was assessed in IMQ-induced psoriasis-like mouse model. Then, through in vitro experiments, we explored the inhibitory effect of Ncs on HaCaT cell proliferation and Th17 cell polarization; Transcriptomics and lipidomics were used to analyze the major targets of Ncs; Single-cell sequencing data was used to identify the target cells of Ncs action. RESULTS: Ncs can inhibit keratinocyte proliferation and reduce the recruitment of immune cells in the skin by inhibiting psoriasis-associated inflammatory mediators. In addition, it showed a direct repression effect on Th17 cell polarization. Transcriptomic and lipidomic data further revealed that Ncs extensively regulated lipid metabolismrelated genes, especially the Phospholipase A2 (PLA2) family, and increased antiinflammatory lipid molecules. Combined with single-cell data analysis, we confirmed that keratinocytes are the main cells in which Ncs functions. DISCUSSION: Taken together, our findings indicate that Ncs alleviates psoriasiform skin inflammation in mice, which is associated with inhibition of PLA2 in keratinocytes and improved phospholipid metabolism. Ncs has the potential for further development as a novel anti-psoriasis drug.