メチロン、堅牢な不安溶解性および抗うつ薬様活性を備えた迅速な演技因子

はじめに：選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）抗うつ薬は、大うつ病性障害（MDD）、不安、および心的外傷後ストレス障害（PTSD）を含む、さまざまな神経精神疾患の第一選択薬理学的治療を表します。SSRIには、アクションの開始が遅れています。ほとんどの患者は、4〜8週間の継続的な治療まで有意な効果を示さず、副作用が損なわれ、患者の40％が反応しません。メチロン（3,4-メチレンジオキシ-N-メチルカチノン; MDMC、βK-MDMA、M1）は、PTSD患者の臨床症例シリーズで有意な利益を示し、健康な2つのフェーズ1研究でよく許容されていた迅速な作用型副検査体であり、ボランティア。ヒトのこれらの初期の観察に基づいて、現在の研究では、メチロンが前臨床試験において抗うつ薬様および抗不安定性効果があるという仮説をテストしました。 方法：すべての研究で、6〜8週齢の雄のスプレーグDawleyラット（n = 6-16）を使用しました。抗うつ薬のクラシックで広く使用されているスクリーンである強制水泳テスト（FST）を採用し、メチロンの効果を調査し、用量反応関係、効果の耐久性、およびSSRI治療を組み合わせた潜在的な相互作用を調査しました。メチロンの効果をプロトタイプのSSRIフルオキセチンと比較しました。 結果：FSTテストの24時間以内に投与された3回の投与量のフルオキセチン（10 mg/kg）は、24時間未満のコントロールと比較して、不動の50％の減少をもたらしました。対照的に、テストの30分前に投与された単回用量のメチロン（5〜30 mg/kg）は、FSTで迅速で堅牢で耐久性のある抗うつ薬様応答を生成し、フルオキセチンよりも大きくなりました。不動は、1回の用量（15 mg/kg）の後、少なくとも72時間後にコントロールと効果をほぼ95％増加させました。セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性活性をそれぞれ反映するFSTの水泳および登山行動への影響は、メチロンがMDMAよりもセロトニン作動性が少ないことを示す研究と一致していました。フルオキセチンの前処理は、FSTでメチロンの抗うつ薬様効果を変化させず、2つが共謀される可能性を示唆しています。さらに、メチロン（5〜30 mg/kg）は、オープンフィールドの中心で費やされる時間の増加として測定された抗不安定性効果を示しました。 議論：一緒になって、最初の臨床所見と一致して、我々の研究は、メチロンがうつ病と不安を治療する可能性がある可能性があることを示唆しています。

INTRODUCTION: Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressants represent first-line pharmacological treatment for a variety of neuropsychiatric illnesses, including major depressive disorder (MDD), anxiety, and post-traumatic stress disorder (PTSD), which show high rates of comorbidity. SSRIs have a delayed onset of action. Most patients do not show significant effects until 4-8 weeks of continuous treatment, have impairing side effects and as many as 40% of patients do not respond. Methylone (3,4-methylenedioxy-N-methylcathinone; MDMC, βk-MDMA, M1) is a rapid-acting entactogen that showed significant benefit in a clinical case series of PTSD patients and was well-tolerated in two Phase 1 studies of healthy volunteers. Based on these early observations in humans, in the current study we tested the hypothesis that methylone has antidepressant-like and anxiolytic effects in preclinical tests. METHODS: For all studies, 6-8-week-old male Sprague Dawley rats (N = 6-16) were used. We employed the Forced Swim Test (FST), a classic and widely used screen for antidepressants, to explore the effects of methylone and to probe dose-response relationships, durability of effect, and potential interactions with combined SSRI treatment. We compared the effect of methylone with the prototypical SSRI fluoxetine. RESULTS: Three doses of fluoxetine (10 mg/kg) given within 24 h before FST testing caused a 50% reduction in immobility compared with controls that lasted less than 24 h. In contrast, a single dose of methylone (5-30 mg/kg) administered 30 min prior to testing produced a rapid, robust, and durable antidepressant-like response in the FST, greater in magnitude than fluoxetine. Immobility was reduced by nearly 95% vs. controls and effects persisted for at least 72 h after a single dose (15 mg/kg). Effects on swimming and climbing behavior in the FST, which reflect serotonergic and noradrenergic activity, respectively, were consistent with studies showing that methylone is less serotoninergic than MDMA. Fluoxetine pretreatment did not change methylone's antidepressant-like effect in the FST, suggesting the possibility that the two may be co-administered. In addition, methylone (5-30 mg/kg) exhibited anxiolytic effects measured as increased time spent in the center of an open field. DISCUSSION: Taken together, and consistent with initial clinical findings, our study suggests that methylone may have potential for treating depression and anxiety.