オステオポンチン産生CD11cの寄与の定義

アルツハイマー病（AD）は、不治の認知症の最も一般的な形態であり、世界の人口が年齢に伴う重要な公衆衛生の問題を表しています。ミクログリアの調節不全はADの基本的な特徴ですが、脳内のこれらの免疫細胞の広範な不均一性は、この病気への貢献についての理解を妨げています。ここでは、ADの5XFADマウスモデルでオステオポンチン（OPN）の唯一の生産者としてCD11C表面マーカーを表現する病原性ミクログリアサブセットを特定します。OPN産生は、疾患関連のミクログリア（DAM）を2つの機能的に異なるサブセットに分割します。つまり、非炎症性の方法でアミロイドβ（Aβ）を堅牢に摂取する保護CD11C+OPN-サブセットと、炎症性シトーキンを生成し、失敗した病原性CD11C+OPN+Subsetを耐えられます。かなりの量のAβを摂取する。5xFADマウスに対するモノクローナル抗OPN抗体のOPNまたは投与の遺伝的アブレーションは、炎症性ミクログリア、プラーク形成、およびジストロフィー神経突起の数を減少させ、認知機能の改善をもたらします。AD患者からの脳組織の分析は、OPN生産CD11C+ミクログリアのレベルが認知不足およびAD神経病理学の程度と強く相関することを示しています。これらの発見は、異なるミクログリアサブセットによって駆動される疾患へのOPN依存性経路を定義し、ADを治療するための潜在的に効果的な免疫療法の新規治療標的としてOPNを特定します。

Alzheimer's disease (AD) is the most common form of incurable dementia and represents a critical public health issue as the world's population ages. Although microglial dysregulation is a cardinal feature of AD, the extensive heterogeneity of these immunological cells in the brain has impeded our understanding of their contribution to this disease. Here, we identify a pathogenic microglial subset which expresses the CD11c surface marker as the sole producer of Osteopontin (OPN) in the 5XFAD mouse model of AD. OPN production divides Disease-Associated Microglia (DAM) into two functionally distinct subsets, i.e., a protective CD11c+OPN- subset that robustly ingests amyloid β (Aβ) in a noninflammatory fashion and a pathogenic CD11c+OPN+ subset that produces proinflammatory cytokines and fails to ingest significant amounts of Aβ. Genetic ablation of OPN or administration of monoclonal anti-OPN antibody to 5XFAD mice reduces proinflammatory microglia, plaque formation, and numbers of dystrophic neurites and results in improved cognitive function. Analysis of brain tissue from AD patients indicates that levels of OPN-producing CD11c+ microglia correlate strongly with the degree of cognitive deficit and AD neuropathology. These findings define an OPN-dependent pathway to disease driven by a distinct microglial subset, and identify OPN as a novel therapeutic target for potentially effective immunotherapy to treat AD.