SMPD4は有糸分裂核エンベロープダイナミクスを調節し、その損失は小頭症と糖尿病を引き起こします

SMPD4のバイアライン性喪失（LOF）バリアントは、進行性先天性小頭症および早期死亡を伴うまれで重度の神経発達障害を引き起こします。SMPD4は、スフィンゴミエリンを中性pHでセラミドに加水分解し、それにより膜脂質の恒常性に影響を与える可能性があるスフィンゴミエリナーゼをコードします。SMPD4は、小胞体および核エンベロープ（NE）の膜に局在し、核間孔錯体（NPC）と相互作用します。生存率が長引くため、縦断的データを持つ3つの無関係な家族の5人の個人を記述することにより、LOF SMPD4バリアントの臨床表現型を改良します。乳児期を超えて生存しているすべての個人は、重度の神経発達障害（NDD）および微小頭症を呈することに加えて、インスリン依存性糖尿病を発症し、糖尿病は最も頻繁な年齢依存性の非脳の異常の1つになりました。細胞および臓器レベルでSMPD4の機能を研究しました。ヒト神経幹細胞におけるSMPD4のノックダウンにより、増殖率が低下し、有糸分裂が長くなります。さらに、SMPD4の枯渇は、有糸分裂中に異常なNEの故障と再組み立てをもたらし、有罪後のNPC挿入の減少をもたらします。罹患した個人からの線維芽細胞は、（サブ）細胞リピドーム画分を変更せずに、SMPD4特異的な中性スフィンゴミエリナーゼ活性が不足しており、これはNEのSMPD4の局所機能を示唆しています。胚マウスの脳では、SMPD4のノックダウンは皮質前駆細胞増殖を損ない、神経原性と増殖性の前駆細胞分裂のバランスを変えることにより、早期分化を誘導します。SMPD4関連疾患のある人では、核エンベロープにNPCを挿入するために必要なNEの曲げはSMPD4の非存在下で損なわれ、脳皮質皮質形成と膵臓ベータ細胞の生存を妨げると仮定します。

Biallelic loss of function (LoF) variants in SMPD4 cause a rare and severe neurodevelopmental disorder with progressive congenital microcephaly and early death. SMPD4 encodes a sphingomyelinase that hydrolyzes sphingomyelin into ceramide at neutral pH and can thereby affect membrane lipid homeostasis. SMPD4 localizes to the membranes of the endoplasmic reticulum and nuclear envelope (NE), and interacts with nuclear pore complexes (NPC). We refine the clinical phenotype of LoF SMPD4 variants by describing five individuals from three unrelated families with longitudinal data due to prolonged survival. All individuals surviving beyond infancy developed insulin-dependent diabetes, besides presenting with a severe neurodevelopmental disorder (NDD) and microcephaly, making diabetes one of the most frequent age-dependent non-cerebral abnormalities. We studied the function of SMPD4 at the cellular and organ levels. Knock-down of SMPD4 in human neural stem cells, causes reduced proliferation rates and prolonged mitosis. Moreover, SMPD4 depletion results in abnormal NE breakdown and reassembly during mitosis and decreased post-mitotic NPC insertion. Fibroblasts from affected individuals show deficient SMPD4-specific neutral sphingomyelinase activity, without changing (sub)cellular lipidome fractions, which suggests a local function of SMPD4 on the NE. In embryonic mouse brain, knockdown of Smpd4 impairs cortical progenitor proliferation and induces premature differentiation by altering the balance between neurogenic and proliferative progenitor cell divisions. We hypothesize that, in individuals with SMPD4-related disease, NE bending, which is needed to insert NPCs in the nuclear envelope, is impaired in the absence of SMPD4, and interferes with cerebral corticogenesis and survival of pancreatic beta cells.