オステオカルシンは、アミロイドβの負担を軽減し、神経症の解糖を上方制御することにより、アルツハイマー病のマウスモデルの認知機能障害を改善します

アルツハイマー病（AD）は、アミロイドβペプチド（Aβ）の蓄積と脳のグルコース代謝症の障害を特徴とする最も一般的な神経変性疾患です。骨芽細胞由来のタンパク質であるOsteocalcin（OCN）は、脳機能を調節することが示されていますが、ADに影響があるかどうかは未定です。この研究では、OCNの毎日の腹腔内注射は、APP/PS1トランスジェニックADマウスモデルの不安様行動と認知機能障害を改善しました。高さの迷路テストでの開いた腕へのエントリ、ライトダーク遷移テストでのライトチャンバーで費やされた時間の増加、およびモリス水迷路テストにおけるターゲット象限の脱出の減少と好みの増加。ADマウスの海馬と皮質のAβ負荷は、OCNによって改善されました。その上、OCNは、主にADマウスの内側前頭前野における高ガンマバンドの強化された力で、脳のニューラルネットワーク機能を改善しました。ADマウスの海馬における星状細胞の増殖も、免疫蛍光によって示されているように、OCNによって阻害されました。さらに、OCNは、グルコース消費量の上昇、乳酸生成、および細胞外酸性化速度の増加によって証明されるように、星状細胞とミクログリアの解糖を促進しました。このような効果は、OCN -GPR158の受容体が星状細胞のノックダウンであったときに廃止されました。私たちの研究は、Aβの負担を減らし、神経腸の解糖のアップレギュレーションを減らすことにより、ADの新しい治療因子としてOCNを明らかにしました。

Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disease characterized by the accumulation of amyloid β peptides (Aβ) and impaired glucose metabolism in the brain. Osteocalcin (OCN), an osteoblast-derived protein, has been shown to modulate brain functions but whether it has any effect on AD is undetermined. In this study, daily intraperitoneal injection of OCN for 4 weeks ameliorated the anxiety-like behaviors and cognitive dysfunctions in the APP/PS1 transgenic AD mice model, as shown in the increased entries into the central area in open field test, the increased time and entries into open arms in elevated plus maze test, the increased time spent in the light chamber in light-dark transition test, as well as the reduced escape latency and the increased preference for target quadrant in Morris water maze test. Aβ burden in the hippocampus and cortex of AD mice was ameliorated by OCN. Besides, OCN improved the neural network function of the brain, mainly in the enhanced power of high gamma band in the medial prefrontal cortex of AD mice. The proliferation of astrocytes in the hippocampus in AD mice was also inhibited by OCN as demonstrated by immunofluorescence. Furthermore, OCN enhanced glycolysis in astrocytes and microglia, as evidenced by elevated glucose consumption, lactate production, and increased extracellular acidification rate. Such an effect was abolished when the receptor of OCN - Gpr158 was knockdown in astrocytes. Our study revealed OCN as a novel therapeutic factor for AD potentially through reducing Aβ burden and upregulation of glycolysis in neuroglia.