ジスルフィドストレスに対するアクチン細胞骨格の脆弱性は、ジスルフィドピス症を媒介します

SLC7A11を介したシスチン摂取は、フェロプトーシスを抑制しますが、グルコース飢ation下での細胞死を促進します。後者の細胞死の性質は不明のままです。ここでは、グルコースの飢ation下でのSLC7A11 -High細胞における細胞内ジスルフィドの異常な蓄積が、アポトーシスやフェロプトーシスとは異なる以前に特徴付けられていない細胞死を誘発することを示しています。私たちはこの細胞死のジスルフィドピス症と呼んでいます。化学プロテオミクスおよび細胞生物学的分析は、SLC7A11-HIGH細胞のグルコース飢vがアクチン細胞骨格タンパク質の異常なジスルフィド結合を誘導し、SLC7A11依存性の方法でF-アクチン崩壊を誘導することを示しました。CRISPRスクリーニングと機能的研究により、波動調節複合体（アクチン重合とラメリポディア形成を促進する）の不活性化はジスルフィドピス症を抑制するのに対し、RACの構成的活性化はジスルフィドピス症を促進することが明らかになりました。さらに、グルコース輸送体阻害剤は、SLC7A11 -Highがん細胞にジスルフィドピス症を誘発し、SLC7A11 -High腫瘍の成長を抑制することを示しています。我々の結果は、アクチン細胞骨格がジスルフィドストレスに対する感受性がジスルフィドヒト症を媒介し、癌治療におけるジスルフィドピス症を標的とする治療戦略を示唆していることを明らかにしています。

SLC7A11-mediated cystine uptake suppresses ferroptosis yet promotes cell death under glucose starvation; the nature of the latter cell death remains unknown. Here we show that aberrant accumulation of intracellular disulfides in SLC7A11high cells under glucose starvation induces a previously uncharacterized form of cell death distinct from apoptosis and ferroptosis. We term this cell death disulfidptosis. Chemical proteomics and cell biological analyses showed that glucose starvation in SLC7A11high cells induces aberrant disulfide bonds in actin cytoskeleton proteins and F-actin collapse in a SLC7A11-dependent manner. CRISPR screens and functional studies revealed that inactivation of the WAVE regulatory complex (which promotes actin polymerization and lamellipodia formation) suppresses disulfidptosis, whereas constitutive activation of Rac promotes disulfidptosis. We further show that glucose transporter inhibitors induce disulfidptosis in SLC7A11high cancer cells and suppress SLC7A11high tumour growth. Our results reveal that the susceptibility of the actin cytoskeleton to disulfide stress mediates disulfidptosis and suggest a therapeutic strategy to target disulfidptosis in cancer treatment.