24（S）、25-エポキシコレステロール産生を誘導することにより、選択的および脳磁性ラノステロール合成酵素阻害剤標的神経膠腫幹様細胞を標的とする

膠芽腫（GBM）は、脳浸透薬を特定することの課題に一部起因する治療法の選択肢がほとんどない攻撃的な成人脳癌です。ここでは、抗glio芽腫活性を備えたテトラサイクリックジカルボキシドであるMM0299のメカニズムを調査しました。MM0299はラノステロールシンターゼ（LSS）を阻害し、24（s）、25-エポキシコレスロール（EPC）で頂点に達する「シャント」経路にコレステロールから離れてステロールフラックスを迂回させます。MM0299治療後のEPC合成は、細胞コレステロールを枯渇させることにより、マウスおよびヒト神経膠腫幹様細胞の成長をブロックするのに必要かつ十分です。MM0299は、他のステロール生合成酵素よりもLSSに対して優れた選択性を示します。脳への適用に重要なことは、経口バイオアベイル可能で脳偏光子であり、正常なGBM腫瘍では正常なマウス脳ではなくEPCの産生を誘導するMM0299誘導体を報告します。これらの研究は、GBMまたは他の神経学的適応を治療するためのLSS阻害剤の開発に影響を及ぼします。

Glioblastoma (GBM) is an aggressive adult brain cancer with few treatment options due in part to the challenges of identifying brain-penetrant drugs. Here, we investigated the mechanism of MM0299, a tetracyclic dicarboximide with anti-glioblastoma activity. MM0299 inhibits lanosterol synthase (LSS) and diverts sterol flux away from cholesterol into a "shunt" pathway that culminates in 24(S),25-epoxycholesterol (EPC). EPC synthesis following MM0299 treatment is both necessary and sufficient to block the growth of mouse and human glioma stem-like cells by depleting cellular cholesterol. MM0299 exhibits superior selectivity for LSS over other sterol biosynthetic enzymes. Critical for its application in the brain, we report an MM0299 derivative that is orally bioavailable, brain-penetrant, and induces the production of EPC in orthotopic GBM tumors but not normal mouse brain. These studies have implications for the development of an LSS inhibitor to treat GBM or other neurologic indications.