全ゲノムシーケンスを使用したゲノムワイド関連研究は、中国の人口におけるパーキンソン病のリスク遺伝子座を特定します

ゲノムワイド関連研究（GWASS）は、パーキンソン病（PD）の多くの感受性遺伝子座を特定していますが、その遺伝的構造は非ヨーロッパの祖先の集団では既にないままです。中国集団のPDに関連する遺伝的変異を特定するために、1,972症例で全ゲノムシーケンス（WGS）と2,478のコントロールを使用してGWASを実行し、合計8209件と9454のコントロールで複製研究を行いました。1つの新しいリスクバリアントRS61204179（Pcombined = 1.47×10-9）が低い対立遺伝子頻度、4つの以前に報告されたリスクバリアント（NUCKS1/RAB29-RS11557080、SNCA-RS356182、FYN-RS997368、およびVPS13C-RS2251086）を同様に特定しました。中国集団におけるPDのゲノム全体の有意性（P <5×10-8）を持つLRRK2コーディング領域（A419V、R1628P、およびG2385R）の3つのリスクバリアント。さらに、報告されているゲノム全体の有意なリスクバリアントの主にヨーロッパの祖先集団に見られるのは、サンプリング誤差を占める効果サイズの相関係数（RB）はデータセット間で0.91であり、中国の集団で63.6％がP <0.05に達しました。したがって、PDで0.14-0.18の遺伝率と、ヨーロッパの祖先と中国人の間の中程度の遺伝的相関を推定しました（RG = 0.47、SE = 0.21）。多遺伝子リスクスコア（PRS）分析により、最高四分位のPRS値を持つ個人は、最低四分位よりもPDを発症するリスクが3.9倍高いことが明らかになりました。結論として、現在のGWAは、中国の人口におけるPD関連のバリアントと、遠い集団間で共有される遺伝的要因を特定しました。私たちの発見は、さまざまな民族グループにおけるPDの遺伝的均一性と不均一性に光を当て、WGSがPDの遺伝的構造の理解を改善し続ける可能性があることを示唆しています。

Genome-wide association studies (GWASs) have identified numerous susceptibility loci for Parkinson's disease (PD), but its genetic architecture remains underexplored in populations of non-European ancestry. To identify genetic variants associated with PD in the Chinese population, we performed a GWAS using whole-genome sequencing (WGS) in 1,972 cases and 2,478 controls, and a replication study in a total of 8209 cases and 9454 controls. We identified one new risk variant rs61204179 (Pcombined = 1.47 × 10-9) with low allele frequency, four previously reported risk variants (NUCKS1/RAB29-rs11557080, SNCA-rs356182, FYN-rs997368, and VPS13C-rs2251086), as well as three risk variants in LRRK2 coding region (A419V, R1628P, and G2385R) with genome-wide significance (P < 5 × 10-8) for PD in Chinese population. Moreover, of the reported genome-wide significant risk variants found mostly in European ancestry populations, the correlation coefficient (rb) of effect size accounting for sampling errors was 0.91 between datasets and 63.6% attained P < 0.05 in Chinese population. Accordingly, we estimated a heritability of 0.14-0.18 for PD, and a moderate genetic correlation between European ancestry and Chinese populations (rg = 0.47, se = 0.21). Polygenic risk score (PRS) analysis revealed that individuals with PRS values in the highest quartile had a 3.9-fold higher risk of developing PD than the lowest quartile. In conclusion, the present GWAS identified PD-associated variants in Chinese population, as well as genetic factors shared among distant populations. Our findings shed light on the genetic homogeneity and heterogeneity of PD in different ethnic groups and suggested WGS might continue to improve our understanding of the genetic architecture of PD.