RGS14は、海馬の発作誘発性ミトコンドリア酸化ストレスおよび病理に対する神経保護性です

RGS14は、海馬領域CA2の錐体細胞（PC）内で高度に濃縮される複雑な多機能足場タンパク質です。そこでは、RGS14は、シナプス後のシグナル伝達と可塑性を抑制するために、樹状突起棘のグルタミン酸誘発カルシウム流入と関連するGタンパク質およびERKシグナル伝達を抑制します。以前の発見は、海馬領域CA1およびCA3のPCとは異なり、CA2 PCは、側頭葉てんかん（TLE）によって引き起こされる変性を含む多くの神経学的in辱に耐性があることを示しています。RGS14は末梢損傷から保護していますが、海馬の病理学的損傷中のRGS14の同様の役割は未開拓のままです。最近の研究は、CA2が海馬の興奮性を調節し、てんかん様活性を生成し、動物モデルとTLEの患者の海馬病理を促進することを示しています。RGS14はCA2の興奮性とシグナル伝達を抑制するため、RGS14は発作活動後の発作挙動と初期海馬の病理を緩和すると仮定しました。マウスにてんかんんしんしているてんかん（Ka-se）を誘導するためにカイニン酸（Ka）を使用して、RGS14（RGS14 KO）の喪失の喪失が、野生型（WT）マウスと比較して辺縁型運動発作と死亡率の発症を促進し、Ka-seは近接調節しました。WTのCA2およびCA1 PCにおけるRGS14タンパク質発現。プロテオミクスを利用して、RGS14の喪失は、ベースラインおよびKA-SEの後に多くのタンパク質の発現に影響を与え、その多くはミトコンドリア機能と酸化ストレスに予期せず関連していました。RGS14は、マウスのCA2 PCのミトコンドリアに局在し、in vitroでミトコンドリア呼吸を減らすことが示されました。酸化ストレスの読み取りとして、RGS14 KOはCa2 PCの3-ニトロチロシンレベルを劇的に増加させたことがわかりました。これは、Ka-SEに続いて大幅に悪化し、スーパーオキシドジスムターゼ2（SOD2）誘導の欠如と相関していました。RGS14 KOの発作病理学の特徴の評価では、地域CA3でより悪い神経損傷（ただし、CA2またはCA1では何もありません）、およびWTと比較してCA1およびCA2のミクログリオーシスの欠如が観察されました。一緒に、私たちのデータは、海馬における激しい発作活動に対するRGS14の新たに評価された神経保護的役割を示しています。私たちの発見は、発作後、RGS14がミトコンドリア機能をサポートし、CA2 PCの酸化ストレスを防ぎ、発作の発症と海馬ニューロン損傷を制限し、海馬のミクログリア活性化を促進するモデルと一致しています。

RGS14 is a complex multifunctional scaffolding protein that is highly enriched within pyramidal cells (PCs) of hippocampal area CA2. There, RGS14 suppresses glutamate-induced calcium influx and related G protein and ERK signaling in dendritic spines to restrain postsynaptic signaling and plasticity. Previous findings show that, unlike PCs of hippocampal areas CA1 and CA3, CA2 PCs are resistant to a number of neurological insults, including degeneration caused by temporal lobe epilepsy (TLE). While RGS14 is protective against peripheral injury, similar roles for RGS14 during pathological injury in hippocampus remain unexplored. Recent studies show that area CA2 modulates hippocampal excitability, generates epileptiform activity and promotes hippocampal pathology in animal models and patients with TLE. Because RGS14 suppresses CA2 excitability and signaling, we hypothesized that RGS14 would moderate seizure behavior and early hippocampal pathology following seizure activity. Using kainic acid (KA) to induce status epilepticus (KA-SE) in mice, we show loss of RGS14 (RGS14 KO) accelerated onset of limbic motor seizures and mortality compared to wild type (WT) mice, and that KA-SE upregulated RGS14 protein expression in CA2 and CA1 PCs of WT. Utilizing proteomics, we saw loss of RGS14 impacted the expression of a number of proteins at baseline and after KA-SE, many of which associated unexpectedly with mitochondrial function and oxidative stress. RGS14 was shown to localize to the mitochondria in CA2 PCs of mice and reduce mitochondrial respiration in vitro . As a readout of oxidative stress, we found RGS14 KO dramatically increased 3-nitrotyrosine levels in CA2 PCs, which was greatly exacerbated following KA-SE and correlated with a lack of superoxide dismutase 2 (SOD2) induction. Assessing for hallmarks of seizure pathology in RGS14 KO, we observed worse neuronal injury in area CA3 (but none in CA2 or CA1), and a lack of microgliosis in CA1 and CA2 compared to WT. Together, our data demonstrates a newly appreciated neuroprotective role for RGS14 against intense seizure activity in hippocampus. Our findings are consistent with a model where, after seizure, RGS14 is upregulated to support mitochondrial function and prevent oxidative stress in CA2 PCs, limit seizure onset and hippocampal neuronal injury, and promote microglial activation in hippocampus.