産後うつ病におけるブレキサノロン治療薬は、全身性炎症経路の阻害を伴います

背景：ブレキサノロンは、産後うつ病（PPD）の治療において、急速で長期にわたる、顕著な有効性を持っています。ブレキサノロンは、PPD患者の炎症性モジュレーターとマクロファージの活性化を阻害するという仮説をテストし、臨床回復を促進する可能性があります。 方法：PPD患者（n = 18）は、FDAが承認したプロトコルに従って、ブレキサノロン注入の前後に血液サンプルを提供しました。患者は、ブレキサノロン療法の前に、以前の治療に反応していませんでした。血清を収集してニューロステロイドレベルを決定し、炎症性マーカーと炎症性活性化因子リポ多糖（LPS）およびイミキモド（IMQ）に対するin vitro応答について全血細胞溶解物を調べました。 所見：ブレキサノロン注入により、複数の神経活性ステロイドレベルが変化し（n = 15-18）、炎症性メディエーターのレベルが低下し（n = 11）、炎症性免疫活性化因子に対する反応を阻害しました（n = 9-11）。具体的には、ブレキサノロン注入は、全血細胞腫瘍壊死因子因子α（TNF-α、p = 0.003）、およびインターロイキン-6（IL-6、p = 0.04）を減少させ、これらの効果はHAM-Dスコアの改善と相関していました（TNF--α、p = 0.049; IL-6、p = 0.02）。さらに、ブレキサノロン注入により、LPSおよびIMQ誘発性TNF-α（LPS：P = 0.02; IMQ：P = 0.01）、IL-1β（LPS：P = 0.006; IMQ：P = 0.02）およびIL-6（LPS：P = 0.009; IMQ：P = 0.01）、Toll様受容体（TLR）4およびTLR7応答の阻害を示しています。最後に、LPSとIMQの両方に対するTNF-α、IL-1βおよびIL-6応答の阻害は、HAM-Dスコアの改善と相関していました（P <0.05）。 解釈：ブレキサノロン作用には、炎症性メディエーター産生の阻害と、TLR4およびTLR7活性化因子に対する炎症反応の阻害が含まれます。データは、炎症が分子後のうつ病に役割を果たし、炎症経路の阻害がブレキサノロンの治療効果に寄与することを示唆しています。 資金調達：ノースカロライナ州ローリーの希望の基礎、チャペルヒルのUNC医学部。

BACKGROUND: Brexanolone has rapid, long-lasting, and remarkable efficacy in the treatment of post-partum depression (PPD). We test the hypothesis that brexanolone inhibits proinflammatory modulators and macrophage activation in PPD patients, which may promote clinical recovery. METHODS: PPD patients (N = 18) provided blood samples before and after brexanolone infusion according to the FDA-approved protocol. Patients were unresponsive to prior treatment before brexanolone therapy. Serum was collected to determine neurosteroid levels and whole blood cell lysates were examined for inflammatory markers and in vitro responses to the inflammatory activators lipopolysaccharide (LPS) and imiquimod (IMQ). FINDINGS: Brexanolone infusion altered multiple neuroactive steroid levels (N = 15-18), reduced levels of inflammatory mediators (N = 11) and inhibited their response to inflammatory immune activators (N = 9-11). Specifically, brexanolone infusion reduced whole blood cell tumor necrosis factor-α (TNF-α, p = 0.003), and interleukin-6 (IL-6, p = 0.04) and these effects were correlated with HAM-D score improvement (TNF-α, p = 0.049; IL-6, p = 0.02). Furthermore, brexanolone infusion prevented LPS and IMQ-induced elevation of TNF-α (LPS: p = 0.02; IMQ: p = 0.01), IL-1β (LPS: p = 0.006; IMQ: p = 0.02) and IL-6 (LPS: p = 0.009; IMQ: p = 0.01), indicating inhibition of toll-like receptor (TLR)4 and TLR7 responses. Finally, inhibition of TNF-α, IL-1β and IL-6 responses to both LPS and IMQ were correlated with HAM-D score improvements (p < 0.05). INTERPRETATION: Brexanolone actions involve inhibition of inflammatory mediator production and inhibition of inflammatory responses to TLR4 and TLR7 activators. The data suggest that inflammation plays a role in post-partum depression and that inhibition of inflammatory pathways contributes to the therapeutic efficacy of brexanolone. FUNDING: The Foundation of Hope, Raleigh, NC and UNC School of Medicine, Chapel Hill.