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背景：WNT974は、ヤマアラシOアシルトランスフェラーゼを特異的に阻害するWNTシグナル伝達の小分子阻害剤です。この相のIB用量 - エスカレーション研究では、RNF43変異またはRSPO融合を伴うBRAF V600e変性結腸直腸癌患者のエンコラフェニブとセツキシマブと組み合わせて、WNT974の最大耐量を評価しました。 患者と方法：患者は、1日1回のEncorafenibと毎週のCetuximabを投与され、1日1回のWNT974に加えて、連続投与コホートで投与されました。最初のコホートでは、患者は10 mgのWNT974（Combo10）を受けました。これは、用量制限毒性（DLT）が観察された後、その後のコホートで7.5 mg（combo7.5）または5 mg（combo5）に減少しました。主要なエンドポイントは、DLTの発生率とWnt974およびEncorafenibへの暴露でした。二次エンドポイントは、抗腫瘍の活動と安全性でした。 結果：20人の患者が登録されました（combo10、n = 4; combo7.5、n = 6; combo5、n = 10）。DLTは、グレード3の高カルシウム血症（Combo10、n = 1; Combo7.5、n = 1）、グレード2のディッセイシア（Combo10、n = 1）、およびリパーゼが増加した（Combo10、n = 1）を含む4人の患者で観察されました。rib骨骨折、脊髄圧縮骨折、病理学的骨折、足骨骨折、股関節骨折、腰椎骨折など、骨毒性の高い発生率が報告されました。重度の有害事象は、15人の患者で報告されましたが、最も頻繁に骨折、高カルシウム血症、胸膜滲出液が報告されました。全体的な反応率は10％、疾病管理率は85％でした。ほとんどの患者は、最良の反応として安定した疾患を達成しました。 結論：以前のエンコラフェニブ +セツキシマブデータと比較して、Wnt974 + encorafenib + Cetuximabの抗腫瘍活性の改善の安全性と予備的証拠の欠如をめぐる懸念は、最終的に中止を研究しました。フェーズIIは開始されませんでした。 試験登録：ClinicalTrials.gov、NCT02278133。
背景：WNT974は、ヤマアラシOアシルトランスフェラーゼを特異的に阻害するWNTシグナル伝達の小分子阻害剤です。この相のIB用量 - エスカレーション研究では、RNF43変異またはRSPO融合を伴うBRAF V600e変性結腸直腸癌患者のエンコラフェニブとセツキシマブと組み合わせて、WNT974の最大耐量を評価しました。 患者と方法：患者は、1日1回のEncorafenibと毎週のCetuximabを投与され、1日1回のWNT974に加えて、連続投与コホートで投与されました。最初のコホートでは、患者は10 mgのWNT974（Combo10）を受けました。これは、用量制限毒性（DLT）が観察された後、その後のコホートで7.5 mg（combo7.5）または5 mg（combo5）に減少しました。主要なエンドポイントは、DLTの発生率とWnt974およびEncorafenibへの暴露でした。二次エンドポイントは、抗腫瘍の活動と安全性でした。 結果：20人の患者が登録されました（combo10、n = 4; combo7.5、n = 6; combo5、n = 10）。DLTは、グレード3の高カルシウム血症（Combo10、n = 1; Combo7.5、n = 1）、グレード2のディッセイシア（Combo10、n = 1）、およびリパーゼが増加した（Combo10、n = 1）を含む4人の患者で観察されました。rib骨骨折、脊髄圧縮骨折、病理学的骨折、足骨骨折、股関節骨折、腰椎骨折など、骨毒性の高い発生率が報告されました。重度の有害事象は、15人の患者で報告されましたが、最も頻繁に骨折、高カルシウム血症、胸膜滲出液が報告されました。全体的な反応率は10％、疾病管理率は85％でした。ほとんどの患者は、最良の反応として安定した疾患を達成しました。 結論：以前のエンコラフェニブ +セツキシマブデータと比較して、Wnt974 + encorafenib + Cetuximabの抗腫瘍活性の改善の安全性と予備的証拠の欠如をめぐる懸念は、最終的に中止を研究しました。フェーズIIは開始されませんでした。 試験登録：ClinicalTrials.gov、NCT02278133。
BACKGROUND: WNT974 is a small molecule inhibitor of Wnt signaling that specifically inhibits porcupine O-acyltransferase. This phase Ib dose--escalation study evaluated the maximum tolerated dose of WNT974 in combination with encorafenib and cetuximab in patients with BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer with RNF43 mutations or RSPO fusions. PATIENTS AND METHODS: Patients received once-daily encorafenib and weekly cetuximab, in addition to once-daily WNT974, in sequential dosing cohorts. In the first cohort, patients received 10-mg WNT974 (COMBO10), which was reduced in subsequent cohorts to 7.5-mg (COMBO7.5) or 5-mg (COMBO5) after dose-limiting toxicities (DLTs) were observed. Primary endpoints were incidence of DLTs and exposure to WNT974 and encorafenib. Secondary endpoints were anti-tumor activity and safety. RESULTS: Twenty patients were enrolled (COMBO10, n = 4; COMBO7.5, n = 6; COMBO5, n = 10). DLTs were observed in 4 patients, including grade 3 hypercalcemia (COMBO10, n = 1; COMBO7.5, n = 1), grade 2 dysgeusia (COMBO10, n = 1), and lipase increased (COMBO10, n = 1). A high incidence of bone toxicities (n = 9) was reported, including rib fracture, spinal compression fracture, pathological fracture, foot fracture, hip fracture, and lumbar vertebral fracture. Serious adverse events were reported in 15 patients, most frequently bone fracture, hypercalcemia, and pleural effusion. The overall response rate was 10% and disease control rate 85%; most patients achieved stable disease as their best response. CONCLUSION: Concerns surrounding the safety and lack of preliminary evidence of improved anti-tumor activity of WNT974 + encorafenib + cetuximab, compared with previous encorafenib + cetuximab data, ultimately led to study discontinuation. Phase II was not initiated. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov, NCT02278133.
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