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目的：固形腫瘍の患者は、フェーズIガーネット試験で抗PD-1抗体ドスタルリマブで治療されました。この研究の目的は、補正されたQT（QTC）間隔に対するドスタルリマブの効果と全身濃度QTC間隔関係を調べることを目的としています。 方法：ガーネットパート2Bでは、患者は4サイクル、次に1000 mg Q6Wで3週間（Q3W）に500 mgのドスタルリマブを投与されました。3回の12リードECGを記録し、スクリーニング時、サイクル1、4、5、8、8、12（注入末端および0.5時間）、および治療終了時に、スクリーニング時に収集された薬物動態（PK）サンプルを収集しました。線形混合効果モデル、要約統計、臨床的に注目に値するECG値の発生率、およびリズム異常を使用したベースラインQTCF（ΔQTCF）分析からの濃度変化を評価しました。 結果：合計377人の患者が評価のために考慮されました（n = 15濃度-ΔQTCFから除外）。重要でない濃度-ΔQTCF関係がありました（0.001589 ms/μg/ml; p = .5906）。平均ΔQTCF増加は6 ms未満でした（上限両側90％信頼区間[CI]、すべての投与後の時点で10ミリ秒未満）。最も高い幾何平均濃度は414.1μg/mL（サイクル5日1、0.5時間）で、平均∆QTCFは3.064ミリ秒（上部両面90％CI：5.071）でした。平均QTCF延長（すべての濃度）は2.4ミリ秒でした。QTCF延長≥500msは5人の患者（1.3％）で発生しました。51（13.6％）および9人の患者（2.4％）は、それぞれΔQTCF以上30ミリ秒および60ミリ秒以上でした。10人の患者（2.7％）は、リズム異常を報告しました。U波の異常、トルサードドポイント、心室性頻脈、または心室細動/羽ばたきは観察されませんでした。 結論：ドスタルリマブは、規制上の懸念のしきい値を超える臨床的に有意なQTCF延長を引き起こさない。
目的：固形腫瘍の患者は、フェーズIガーネット試験で抗PD-1抗体ドスタルリマブで治療されました。この研究の目的は、補正されたQT（QTC）間隔に対するドスタルリマブの効果と全身濃度QTC間隔関係を調べることを目的としています。 方法：ガーネットパート2Bでは、患者は4サイクル、次に1000 mg Q6Wで3週間（Q3W）に500 mgのドスタルリマブを投与されました。3回の12リードECGを記録し、スクリーニング時、サイクル1、4、5、8、8、12（注入末端および0.5時間）、および治療終了時に、スクリーニング時に収集された薬物動態（PK）サンプルを収集しました。線形混合効果モデル、要約統計、臨床的に注目に値するECG値の発生率、およびリズム異常を使用したベースラインQTCF（ΔQTCF）分析からの濃度変化を評価しました。 結果：合計377人の患者が評価のために考慮されました（n = 15濃度-ΔQTCFから除外）。重要でない濃度-ΔQTCF関係がありました（0.001589 ms/μg/ml; p = .5906）。平均ΔQTCF増加は6 ms未満でした（上限両側90％信頼区間[CI]、すべての投与後の時点で10ミリ秒未満）。最も高い幾何平均濃度は414.1μg/mL（サイクル5日1、0.5時間）で、平均∆QTCFは3.064ミリ秒（上部両面90％CI：5.071）でした。平均QTCF延長（すべての濃度）は2.4ミリ秒でした。QTCF延長≥500msは5人の患者（1.3％）で発生しました。51（13.6％）および9人の患者（2.4％）は、それぞれΔQTCF以上30ミリ秒および60ミリ秒以上でした。10人の患者（2.7％）は、リズム異常を報告しました。U波の異常、トルサードドポイント、心室性頻脈、または心室細動/羽ばたきは観察されませんでした。 結論：ドスタルリマブは、規制上の懸念のしきい値を超える臨床的に有意なQTCF延長を引き起こさない。
AIMS: Patients with solid tumours were treated with the anti-PD-1 antibody dostarlimab in the Phase I GARNET trial. This study aimed to examine dostarlimab's effect on corrected QT (QTc) interval and the systemic concentration-QTc interval relationship. METHODS: In GARNET Part 2B, patients received 500 mg dostarlimab every 3 weeks (Q3W) for four cycles, then 1000 mg Q6W. Triplicate 12-lead ECGs were recorded and time-matched pharmacokinetic (PK) samples collected at screening, on Day 1 of Cycles 1, 4, 5, 8, 12 (pre-dose and 0.5 h after infusion end), and at treatment end. Concentration-change from baseline QTcF (ΔQTcF) analysis using a linear mixed effects model, summary statistics, incidence of clinically noteworthy ECG values and rhythm abnormalities were evaluated. RESULTS: A total of 377 patients were considered for evaluation (n = 15 excluded from concentration-ΔQTcF). There was a non-significant concentration-ΔQTcF relationship (0.001589 ms/μg/mL; P = .5906). Mean ΔQTcF increase was <6 ms (upper-bound two-sided 90% confidence interval [CI], <10 ms at all post-dose timepoints). Highest geometric mean concentration was 414.1 μg/mL (Cycle 5 Day 1, 0.5 h) with predicted mean ∆QTcF of 3.064 ms (upper-bound two-sided 90% CI: 5.071). Mean QTcF prolongation (all concentrations) was 2.4 ms. QTcF prolongation ≥500 ms occurred in five patients (1.3%); 51 (13.6%) and nine patients (2.4%) had ΔQTcF ≥30 ms and ≥60 ms, respectively. Ten patients (2.7%) reported rhythm abnormalities. No U-wave abnormalities, torsades de pointes, ventricular tachycardia or ventricular fibrillation/flutter were observed. CONCLUSIONS: Dostarlimab does not cause clinically significant QTcF prolongation exceeding the regulatory concern threshold.
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