コレシストキニン受容体拮抗薬での治療は、肝細胞癌における免疫チェックポイント抗体の有効性を改善します

肝細胞癌（HCC）は、世界中の癌関連死亡の3番目の主要原因です。免疫チェックポイント抗体による治療は、高度なHCCで有望であることが示されていますが、反応はわずか15〜20％です。Cholecystokinin-B受容体（CCK-BR）であるHCCの治療の潜在的な標的を発見しました。この受容体は、正常な肝臓組織ではなく、マウスとヒトHCCで過剰発現しています。同期RIL-175 HCC腫瘍を有するマウスは、リン酸緩衝生理食塩水（PBS;コントロール）、プログルミド（CCK受容体拮抗薬）、プログラム細胞死タンパク質1（PD-1AB）に対する抗体、またはプログラミドとプログルミドとの組み合わせで治療されました。PD-1AB。in vitroでは、RNAを未処理または予測処理したマウスDT81-HEPA1-6 HCC細胞から抽出し、線維症関連遺伝子の発現について分析しました。また、RNAは、ヒトHEPG2 HCC細胞またはProglumideで処理され、RNA配列決定を受けたHepG2細胞から抽出されました。結果は、腫瘍の微小環境の線維症が減少し、RIL-175腫瘍の腫瘍内CD8+ T細胞の数が増加したことを示しました。ProglumideがPD-1ABと組み合わせて投与された場合、腫瘍内CD8+ T細胞のさらに有意な増加、生存率の改善、および腫瘍線維症と上皮から葉系の移行を調節する遺伝子の変化がありました。Rnaseqは、プログラミドで処理されたヒトHEPG2 HCC細胞に起因します。腫瘍形成、線維症、および腫瘍微小環境に関与する差次的に発現した遺伝子の有意な変化を示しました。CCK受容体拮抗薬の使用は、高度なHCCの患者の免疫チェックポイント抗体と生存の有効性を改善する可能性があります。

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the third leading cause of cancer-associated deaths worldwide. Treatment with immune checkpoint antibodies has shown promise in advanced HCC, but the response is only 15-20%. We discovered a potential target for the treatment of HCC, the cholecystokinin-B receptor (CCK-BR). This receptor is overexpressed in murine and human HCC and not in normal liver tissue. Mice bearing syngeneic RIL-175 HCC tumors were treated with phosphate buffer saline (PBS; control), proglumide (a CCK-receptor antagonist), an antibody to programmed cell death protein 1 (PD-1Ab), or the combination of proglumide and the PD-1Ab. In vitro, RNA was extracted from untreated or proglumide-treated murine Dt81Hepa1-6 HCC cells and analyzed for expression of fibrosis-associated genes. RNA was also extracted from human HepG2 HCC cells or HepG2 cells treated with proglumide and subjected to RNA sequencing. Results showed that proglumide decreased fibrosis in the tumor microenvironment and increased the number of intratumoral CD8+ T cells in RIL-175 tumors. When proglumide was given in combination with the PD-1Ab, there was a further significant increase in intratumoral CD8+ T cells, improved survival, and alterations in genes regulating tumoral fibrosis and epithelial-to-mesenchymal transition. RNAseq results from human HepG2 HCC cells treated with proglumide showed significant changes in differentially expressed genes involved in tumorigenesis, fibrosis, and the tumor microenvironment. The use of the CCK receptor antagonist may improve efficacy of immune checkpoint antibodies and survival in those with advanced HCC.