Vorinostatは、DM1マウスモデルのDM1筋肉細胞株と骨格筋の筋緊張性ジストロフィータイプ1のスプライシング異常を改善します

成体筋ジストロフィーの最も一般的な形態である筋酸ジストロフィー1（DM1）は、ジストロフィアミオトニクニャプロテインキナーゼ（DMPK）遺伝子の3 '非翻訳領域でのCTGリピートの異常な拡大によって引き起こされます。DMPK mRNAの拡張された繰り返しは、in vitroでヘアピン構造を形成します。これは、スプライシングレギュレーターの筋肉芽様（MBNL1）を含むタンパク質の誤った調節および/または隔離を引き起こします。次に、そのようなタンパク質の誤調整と隔離は、少なくとも部分的には、DM1の病因の根底にある多様なmRNAおよび根底に異常な代替スプライシングをもたらします。RNA焦点を抑制しないMBNL1を抑制し、DM1スプライセパシーを救出し、筋質などの関連症状を緩和することが以前に示されています。FDAが承認した薬物ライブラリを使用して、患者の筋肉細胞のCUG病巣の減少をスクリーニングし、病巣形成の阻害剤としてHDAC阻害剤であるVorinostatを特定しました。SERCA1（サルコプラズム/小胞体Ca2+-AtPase）スプライセパシーも、ボリノスタット治療により改善されました。DM1のマウスモデル（ヒト骨格アクチン繰り返し繰り返し; HSALR）のマウスモデルにおけるボリノスタット治療は、いくつかのスプライセパシーを改善し、筋肉中心核形成を減らし、筋膜で塩化物チャネルレベルを回復しました。いくつかのDM1疾患マーカーの改善を示す私たちのin vitroおよびin vivoの証拠は、有望な新規DM1療法としてVorinostatをマークします。

Myotonic dystrophy type 1 (DM1), the most common form of adult muscular dystrophy, is caused by an abnormal expansion of CTG repeats in the 3' untranslated region of the dystrophia myotonica protein kinase (DMPK) gene. The expanded repeats of the DMPK mRNA form hairpin structures in vitro, which cause misregulation and/or sequestration of proteins including the splicing regulator muscleblind-like 1 (MBNL1). In turn, misregulation and sequestration of such proteins result in the aberrant alternative splicing of diverse mRNAs and underlie, at least in part, DM1 pathogenesis. It has been previously shown that disaggregating RNA foci repletes free MBNL1, rescues DM1 spliceopathy, and alleviates associated symptoms such as myotonia. Using an FDA-approved drug library, we have screened for a reduction of CUG foci in patient muscle cells and identified the HDAC inhibitor, vorinostat, as an inhibitor of foci formation; SERCA1 (sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) spliceopathy was also improved by vorinostat treatment. Vorinostat treatment in a mouse model of DM1 (human skeletal actin-long repeat; HSALR) improved several spliceopathies, reduced muscle central nucleation, and restored chloride channel levels at the sarcolemma. Our in vitro and in vivo evidence showing amelioration of several DM1 disease markers marks vorinostat as a promising novel DM1 therapy.