嚢胞性線維症の成人におけるvanzacaftor-Tezacaftor-Deutivacaftorの安全性と有効性：無作為化、二重盲検、制御、第2相試験

背景: Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor は、嚢胞性線維症と少なくとも 1 つの F508del 対立遺伝子を持つ人々において安全で有効であることが示されています。私たちの目的は、1 日 1 回の投与で CFTR 媒介塩素輸送をさらに増加させることができる、新しい嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子 (CFTR) モジュレーターの組み合わせを特定することでした。方法：18歳以上の嚢胞性線維症の参加者を対象に、バンザカフトール-テザカフトール-デュティバカフトルの1日1回併用療法の安全性と有効性を評価するために、2つの第2相臨床試験を実施した。第 2 相ランダム化二重盲検実薬対照試験 (VX18-561-101、2019 年 4 月 17 日から 2020 年 8 月 20 日まで) は、CFTR ゲーティング変異を持つ参加者を対象に、デュティバカフトル単独療法とイバカフトール単独療法を比較するために実施されました。 4週間のイバカトール単独療法の導入期間。参加者は、イバカフトール 150 mg を 12 時間ごとに、デューティバカフトール 25 mg を 1 日 1 回、デューティバカフトール 50 mg を 1 日 1 回、デューティバカフトール 150 mg を 1 日 1 回、またはデューティバカフトル 250 mg を 1 日 1 回、1:1:2:2:2 の比率で投与するようにランダムに割り当てられました。 。主要評価項目は、12週目のベースラインからのppFEV1の絶対変化であった。バンザカフトール-テザカフトール-デューティカフトルの第2相ランダム化二重盲検対照概念実証研究（VX18-121-101、2019年4月30日から開始） 2019年12月10日）は、嚢胞性線維症を患い、F508delおよび最小機能変異を有するヘテロ接合性（F/MF遺伝子型）、またはF508delのホモ接合性（F/F遺伝子型）の参加者を対象に実施された。 F/MF 遺伝子型の参加者は、バンザカフトール 5 mg、10 mg、または 20 mg とテザカフトール - デュティバカフトールまたはプラセボ 3 剤併用のいずれかを 4 週間投与する群に 1:2:2:1 でランダムに割り当てられ、F/MF 遺伝子型の参加者はランダムに割り当てられました。 F遺伝子型は、4週間のテザカフトール-イバカフトルの慣らし期間の後、バンザカフトール（20mg）-テザカフトール-デューティカフトルまたはテザカフトール-イバカフトルのいずれかのアクティブコントロールを4週間投与する群に2:1でランダムに割り当てられた。パート 1 とパート 2 の主要評価項目は、安全性と忍容性、およびベースラインから 29 日目までの ppFEV1 の絶対変化でした。二次有効性評価項目は、汗の塩化物濃度と嚢胞性線維症質問票改訂版 (CFQ-R) 呼吸器の 29 日目でのベースラインからの絶対変化でした。ドメインスコア。これらの臨床試験は ClinicalTrials.gov、NCT03911713 および NCT03912233 に登録されており、完了しています。所見：VX18-561-101試験では、デュティバカフトル150mgを1日1回投与（n=23）またはデュティバカフトル250mgを1日1回投与（n=24）で治療された参加者は、ppFEV1の平均絶対変化率が3.1パーセントポイント（95％CI）でした。 12週目のベースラインからそれぞれ-0.8～7.0）と2.7パーセントポイント（-1.0～6.5）、-0.8パーセントポイント（-6.2～4.7）イバカトール 150 mg を 12 時間ごとに投与 (n=11)。デュティバカトールの安全性プロフィールは、イバカトール 150 mg を 12 時間ごとに投与する確立された安全性プロフィールと一致していました。研究 VX18-121-101 では、F/MF 遺伝子型の参加者はバンザカフトル (5 mg)-テザカフトル-デュティバカフトル (n=9)、バンザカフトル (10 mg)-テザカフトル-デュティバカフトル (n=19)、バンザカフトル (20 mg) で治療されました。 )-テザカフトル-デュティバカフトル (n=20) およびプラセボ (n=10) では、29 日目のベースラインと比較した ppFEV1 の平均変化量は 4.6 パーセント ポイント (-1.3 ～ 10.6)、14.2 パーセントでした。汗の塩化物濃度はそれぞれ、10・0～18・4）、9・8パーセントポイント（5・7～13・8）、1・9パーセントポイント（-4・1～8・0）でした。 -42・8 mmol/L (-51・7 ～ -34・0)、-45・8 mmol/L (95% CI -51・9 ～ -39・7)、-49・5 mmol/L (-それぞれ、55.9 ～ -43.1)、2.3 mmol/L (-7.0 ～ 11.6)、CFQ-R 呼吸領域スコアは 17.6 点 (3.5 ～ 31. 6)、21・2点(11・9～30・6)、29・8点(21・0～38・7)、3・3点(-10・1～16・6)。バンザカフトル（20 mg）-テザカフトル-デュティバカフトル（n=18）およびテザカフトル-イバカフトル（n=10）で治療されたF/F遺伝子型の参加者は、29日目のベースライン（テザカフトル-イバカフトル投与）と比較して、ppFEV1の平均変化が見られました。 -45.5 mmol/L (-49.それぞれ、7 ～ -41.3) および -2.6 mmol/L (-8.2 ～ 3.1)、CFQ-R 呼吸領域スコアは 19.4 ポイント (95% CI 10.5 ～ 28) ·3) と -5.0 ポイント (-16.9 ～ 7.0)。全体として最も一般的な有害事象は咳、痰の増加、頭痛でした。バンザカフトル・テザカフトル・デュティバカフトル群の参加者の1人には感染性肺増悪という重篤な有害事象が発生し、別の参加者には重度の発疹が発生して治療中止となった。ほとんどの参加者にとって、有害事象の重症度は軽度または中程度でした。解釈: バンザカフトル-テザカフトル-デュティバカフトルの 1 日 1 回投与は安全で忍容性が高く、肺機能、呼吸器症状、CFTR 機能が改善されました。これらの結果は、エレキサカフトル-テザカフトル-イバカフトルと比較した、第3相臨床試験におけるバンザカフトル-テザカフトル-デュティバカフトルの継続的研究を裏付けるものである。資金提供: Vertex Pharmaceuticals。

BACKGROUND: Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor has been shown to be safe and efficacious in people with cystic fibrosis and at least one F508del allele. Our aim was to identify a novel cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulator combination capable of further increasing CFTR-mediated chloride transport, with the potential for once-daily dosing. METHODS: We conducted two phase 2 clinical trials to assess the safety and efficacy of a once-daily combination of vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor in participants with cystic fibrosis who were aged 18 years or older. A phase 2 randomised, double-blind, active-controlled study (VX18-561-101; April 17, 2019, to Aug 20, 2020) was carried out to compare deutivacaftor monotherapy with ivacaftor monotherapy in participants with CFTR gating mutations, following a 4-week ivacaftor monotherapy run-in period. Participants were randomly assigned to receive either ivacaftor 150 mg every 12 h, deutivacaftor 25 mg once daily, deutivacaftor 50 mg once daily, deutivacaftor 150 mg once daily, or deutivacaftor 250 mg once daily in a 1:1:2:2:2 ratio. The primary endpoint was absolute change in ppFEV1 from baseline at week 12. A phase 2 randomised, double-blind, controlled, proof-of-concept study of vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor (VX18-121-101; April 30, 2019, to Dec 10, 2019) was conducted in participants with cystic fibrosis and heterozygous for F508del and a minimal function mutation (F/MF genotypes) or homozygous for F508del (F/F genotype). Participants with F/MF genotypes were randomly assigned 1:2:2:1 to receive either 5 mg, 10 mg, or 20 mg of vanzacaftor in combination with tezacaftor-deutivacaftor or a triple placebo for 4 weeks, and participants with the F/F genotype were randomly assigned 2:1 to receive either vanzacaftor (20 mg)-tezacaftor-deutivacaftor or tezacaftor-ivacaftor active control for 4 weeks, following a 4-week tezacaftor-ivacaftor run-in period. Primary endpoints for part 1 and part 2 were safety and tolerability and absolute change in ppFEV1 from baseline to day 29. Secondary efficacy endpoints were absolute change from baseline at day 29 in sweat chloride concentrations and Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R) respiratory domain score. These clinical trials are registered with ClinicalTrials.gov, NCT03911713 and NCT03912233, and are complete. FINDINGS: In study VX18-561-101, participants treated with deutivacaftor 150 mg once daily (n=23) or deutivacaftor 250 mg once daily (n=24) had mean absolute changes in ppFEV1 of 3·1 percentage points (95% CI -0·8 to 7·0) and 2·7 percentage points (-1·0 to 6·5) from baseline at week 12, respectively, versus -0·8 percentage points (-6·2 to 4·7) with ivacaftor 150 mg every 12 h (n=11); the deutivacaftor safety profile was consistent with the established safety profile of ivacaftor 150 mg every 12 h. In study VX18-121-101, participants with F/MF genotypes treated with vanzacaftor (5 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=9), vanzacaftor (10 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=19), vanzacaftor (20 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=20), and placebo (n=10) had mean changes relative to baseline at day 29 in ppFEV1 of 4·6 percentage points (-1·3 to 10·6), 14·2 percentage points (10·0 to 18·4), 9·8 percentage points (5·7 to 13·8), and 1·9 percentage points (-4·1 to 8·0), respectively, in sweat chloride concentration of -42·8 mmol/L (-51·7 to -34·0), -45·8 mmol/L (95% CI -51·9 to -39·7), -49·5 mmol/L (-55·9 to -43·1), and 2·3 mmol/L (-7·0 to 11·6), respectively, and in CFQ-R respiratory domain score of 17·6 points (3·5 to 31·6), 21·2 points (11·9 to 30·6), 29·8 points (21·0 to 38·7), and 3·3 points (-10·1 to 16·6), respectively. Participants with the F/F genotype treated with vanzacaftor (20 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=18) and tezacaftor-ivacaftor (n=10) had mean changes relative to baseline (taking tezacaftor-ivacaftor) at day 29 in ppFEV1 of 15·9 percentage points (11·3 to 20·6) and -0·1 percentage points (-6·4 to 6·1), respectively, in sweat chloride concentration of -45·5 mmol/L (-49·7 to -41·3) and -2·6 mmol/L (-8·2 to 3·1), respectively, and in CFQ-R respiratory domain score of 19·4 points (95% CI 10·5 to 28·3) and -5·0 points (-16·9 to 7·0), respectively. The most common adverse events overall were cough, increased sputum, and headache. One participant in the vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor group had a serious adverse event of infective pulmonary exacerbation and another participant had a serious rash event that led to treatment discontinuation. For most participants, adverse events were mild or moderate in severity. INTERPRETATION: Once-daily dosing with vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor was safe and well tolerated and improved lung function, respiratory symptoms, and CFTR function. These results support the continued investigation of vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor in phase 3 clinical trials compared with elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor. FUNDING: Vertex Pharmaceuticals.