ヒト造血幹細胞生着IL-15トランスジェニックNSGマウスは、堅牢なNK細胞応答と持続的なHIV-1感染をサポートします

ヒト免疫系で再構成されたマウスは、HIV-1の病因と治療薬の調査に貢献しています。ナチュラルキラー（NK）細胞は、自然抗HIV応答の重要なメディエーターとして長い間認識されてきました。ただし、確立されたヒトマウスモデルは、生着されたヒト造血幹細胞（HSC）からの堅牢なヒトNK細胞の発達をサポートしていません。マウスIL-15はヒトIL-15受容体の貧弱な刺激因子であるため、ヒトNK細胞再構成に対する大きな障害は、ヒトインターロイキン-15（IL-15）シグナル伝達の欠如です。ここでは、ヒトIL-15（NSG-TG（IL-15））をコードする導入遺伝子を発現する導入遺伝子を発現する免疫不全nod.cg-prkdcscid il2rgtm1wjl/szj（nsg）マウスがヒトIL-15の生理学的レベルを持ち、長期的な浸透をサポートすることを実証します。ヒト臍帯血由来HSCで移植された場合のヒトNK細胞の。これらのHu-NSG-TG（IL-15）マウスは、ヒト免疫細胞による堅牢で長期の再構成を示しますが、移植片対宿主疾患（GVHD）を発症しないため、ヒトNK細胞の長期研究が可能になります。最後に、これらのHSC生着マウスがHIV-1感染を維持し、HIV感染マウスのヒトNK細胞応答をもたらすことを示します。Hu-NSG-TG（IL-15）マウスは、HIV-1に対するNK細胞応答を研究するための堅牢な新規モデルであると結論付けています。

Mice reconstituted with human immune systems are instrumental in the investigation of HIV-1 pathogenesis and therapeutics. Natural killer (NK) cells have long been recognized as a key mediator of innate anti-HIV responses. However, established humanized mouse models do not support robust human NK cell development from engrafted human hematopoietic stem cells (HSCs). A major obstacle to human NK cell reconstitution is the lack of human interleukin-15 (IL-15) signaling, as murine IL-15 is a poor stimulator of the human IL-15 receptor. Here, we demonstrate that immunodeficient NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ (NSG) mice expressing a transgene encoding human IL-15 (NSG-Tg(IL-15)) have physiological levels of human IL-15 and support long-term engraftment of human NK cells when transplanted with human umbilical-cord-blood-derived HSCs. These Hu-NSG-Tg(IL-15) mice demonstrate robust and long-term reconstitution with human immune cells, but do not develop graft-versus-host disease (GVHD), allowing for long-term studies of human NK cells. Finally, we show that these HSC engrafted mice can sustain HIV-1 infection, resulting in human NK cell responses in HIV-infected mice. We conclude that Hu-NSG-Tg(IL-15) mice are a robust novel model to study NK cell responses to HIV-1.