単一細胞ATLAは、慢性骨髄性白血病における一次イマチニブ耐性の前処理の特徴を識別します

チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に対する一次耐性は、慢性骨髄性白血病の最適な結果に対する重要な障壁ですが、反応の不均一性に寄与する要因についてはほとんど知られていません。SCRNAシーケンスを使用して、過食前の骨髄単核細胞における8つの統計的に有意な特徴を特定しました。これは、感度（主要な分子応答またはMMR）またはイマチニブに対する極端な耐性（最終的な爆風危機変換）と相関していました。機械学習を採用して、BCを予測するための誤検知ゼロを含む、80％を超える精度でイマチニブ応答を予測するLSCおよびNK遺伝子発現プロファイルも特定しました。標準的な赤血球指定（TAL1/KLF1/GATA1）レギュロンは、MMR患者のLSCの特徴であり、in vivoでの赤血球前駆細胞（ERP）の拡大（P <0.05）と2-10倍のマークされた（6.3.3）に関連していました。 - グループA対グループで1.09倍c）in vitroでの骨髄バイアス上の赤血球。特に、ERPは骨髄前駆細胞と比較して絶妙なTKI感受性を示しました（P <0.001）。これらのLSCの特徴は進行性耐性で失われ、変換された患者では、MYCおよびIRF1駆動の炎症調節が明らかになりました。MMRの患者は、BCが抑制性Nkg2a+NK細胞を蓄積している患者がNKを有利に蓄積した患者が進行性耐性で減少した一方で、過去の適応様NK細胞（CD57+NKG2C+）の通常はまれなサブセットの56倍の拡大（P <0.01）を示しました。細胞耐性（標的細胞に対するHLA-E結合を介して）。最後に、SCRNA-seqの所見を検証するために、標的抗体のセットを開発しました。このパネルは、一次抵抗性の前向き研究と、TKI応答の不均一性における所定の因子と後天性の要因の寄与を評価するのに役立ちます。

Primary resistance to tyrosine kinase inhibitors (TKI) is a significant barrier to optimal outcomes in chronic myeloid leukemia, but little is known about the factors contributing to response heterogeneity. Using scRNA-sequencing, we identified eight statistically significant features in pretreatment bone marrow mononuclear cells which correlated with either sensitivity (major molecular response or MMR) or extreme resistance to imatinib (eventual blast crisis transformation). Employing machine-learning, we also identified LSC and NK gene expression profiles predicting imatinib response with >80% accuracy, including zero false positives for predicting BC. A canonical erythroid-specifying (TAL1/KLF1/GATA1) regulon was a hallmark of LSCs from patients with MMR and was associated with erythroid progenitor (ERP) expansion in vivo (p<0.05), and a marked 2-10-fold (6.3-fold in Group A vs 1.09-fold in Group C) erythroid over myeloid bias in vitro. Notably, ERPs demonstrated exquisite TKI sensitivity compared to myeloid progenitors (p<0.001). These LSC features were lost with progressive resistance, and in patients who transformed, MYC- and IRF1-driven inflammatory regulons became evident. Patients with MMR also exhibited a 56-fold expansion (p<0.01) of a normally rare subset of hyperfunctional adaptive-like NK cells (CD57+NKG2C+) which diminished with progressive resistance, while patients destined for BC accumulated inhibitory NKG2A+ NK cells favoring NK cell tolerance (through HLA-E binding on target cells). Finally, we developed a parsimonious set of antibodies to validate our scRNA-seq findings. This panel will be useful in prospective studies of primary resistance, and assessing the contribution of predetermined versus acquired factors in TKI response heterogeneity.