断食を模倣する食事は、静止した化学療法耐性細胞に対するフェロプトーシスと相乗的になります

背景：さまざまな抗腫瘍剤と組み合わせた断食模倣食（FMD）の有効性、有効性、安全性を評価するために、10を超える無作為化臨床試験がテストされています。 方法：UMI-MRNAシーケンス、細胞周期分析、標識保持、メタボロミクス、マルチラベルなど。メカニズムを探索するために使用されました。タンデムMRFP-GFPタグ付きLC3B、アネキシン-V-FITCアポトーシス、TUNEL、H＆E、KI-67、および動物モデルを使用して、相乗薬を検索しました。 調査結果：ここでは、断食またはFMDが腫瘍の成長をより効果的に遅らせるが、in vitroおよびin vivoでアポトーシスに対する5-フルオロウラシル/オキサリプラチン（5-FU/OXA）の感受性を増加させないことを示しました。機械的には、CRC細胞が断食中に活性増殖状態から遅いサイクリング状態に切り替えることを実証しました。さらに、メタボロミクスは、低レベルのアデノシンとデオキシアデノシン単リン酸によって証明されるように、in vivoでの栄養ストレスを生存するために細胞の増殖が減少したことを示しています。CRC細胞は増殖を減少させて、化学療法後の生存と再発の増加を達成します。さらに、これらの断食誘発静止細胞は、がんの再発と転移の原因となると仮定された薬物耐性パリスター（DTP）腫瘍細胞を発症する傾向がありました。次に、UMI-MRNAシーケンスは、断食の影響を最も受けた経路としてのフェロプトーシス経路を明らかにしました。断食とフェロプトーシス誘導因子治療を組み合わせることで、オートファジーを強化することにより、腫瘍阻害と静止細胞の根絶につながります。 解釈：我々の結果は、フェロプトーシスがFMD+化学療法の抗腫瘍活性を改善し、DTP細胞駆動型腫瘍の再発と治療の失敗を回避する潜在的な治療機会を強調できることを示唆しています。 資金調達：資金調達機関の完全なリストは、謝辞セクションにあります。

BACKGROUND: More than ten randomized clinical trials are being tested to evaluate the efficacy, effectiveness and safety of a fasting-mimicking diet (FMD) combined with different antitumor agents. METHODS: UMI-mRNA sequencing, Cell-cycle analysis, Label retention, metabolomics, Multilabeling et al. were used to explore mechanisms. A tandem mRFP-GFP-tagged LC3B, Annexin-V-FITC Apoptosis, TUNEL, H&E, Ki-67 and animal model was used to search for synergistic drugs. FINDINGS: Here we showed that fasting or FMD retards tumor growth more effectively but does not increase 5-fluorouracil/oxaliplatin (5-FU/OXA) sensitivity to apoptosis in vitro and in vivo. Mechanistically, we demonstrated that CRC cells would switch from an active proliferative to a slow-cycling state during fasting. Furthermore, metabolomics shows cell proliferation was decreased to survive nutrient stress in vivo, as evidenced by a low level of adenosine and deoxyadenosine monophosphate. CRC cells would decrease proliferation to achieve increased survival and relapse after chemotherapy. In addition, these fasting-induced quiescent cells were more prone to develop drug-tolerant persister (DTP) tumor cells postulated to be responsible for cancer relapse and metastasis. Then, UMI-mRNA sequencing uncovered the ferroptosis pathway as the pathway most influenced by fasting. Combining fasting with ferroptosis inducer treatment leads to tumor inhibition and eradication of quiescent cells by boosting autophagy. INTERPRETATION: Our results suggest that ferroptosis could improve the antitumor activity of FMD + chemotherapy and highlight a potential therapeutic opportunity to avoid DTP cells-driven tumor relapse and therapy failure. FUNDING: A full list of funding bodies can be found in the Acknowledgements section.