繊維の外：骨格筋における血性間質および毛細血管の病理は、乳児発症のポンペ疾患の注入療法を妨げる可能性があります

乳児発症ポンペ疾患（IOPD）患者の生存は、酵素補充療法（ERT）がA1グルコシダーゼALFAを導入してから劇的に改善しました。しかし、ERTの長期IOPD生存者は、現在の療法が骨格筋の疾患の進行を完全に防ぐことができないことを示す運動障害を示しています。IOPDでは、骨格の筋肉の血管間質と毛細血管が、血液から筋肉繊維への注入されたERTの動きを妨げる可能性のある一貫した変化を示すと仮定しました。光および電子顕微鏡を使用して、6人のIOPD患者から9つの骨格筋生検を遡及的に調べました。一貫した超微細構造性内膜間質および毛細血管の変化を発見しました。子宮内膜間物質は、リソソーム材料、グリコソーム/グリコーゲン、細胞の破片、およびオルガネラによって拡張されました。子宮内膜スカベンジャー細胞は、この材料を貪食しました。成熟した線維性コラーゲンが子宮内膜で見られ、筋肉繊維と子宮内膜毛細血管の両方が基底層の再複製および/または膨張を示しました。毛細血管内皮細胞は、血管内腔の狭窄とともに肥大と変性を示しました。超微細構造的に定義された間質および血管の変化は、毛細血管腔から筋繊維筋膜への注入されたERTの動きに対する障害を構成し、骨格筋における注入されたERTの不完全な有効性に寄与する可能性があります。私たちの観察は、これらの障壁を治療の克服に克服するためのアプローチを通知することができます。

The survival of infantile-onset Pompe disease (IOPD) patients has improved dramatically since the introduction of enzyme replacement therapy (ERT) with a1glucosidase alfa. However, long-term IOPD survivors on ERT demonstrate motor deficits indicating that current therapy cannot completely prevent disease progression in skeletal muscle. We hypothesized that in IOPD, skeletal muscle endomysial stroma and capillaries would show consistent changes that could impede the movement of infused ERT from blood to muscle fibers. We retrospectively examined 9 skeletal muscle biopsies from 6 treated IOPD patients using light and electron microscopy. We found consistent ultrastructural endomysial stromal and capillary changes. The endomysial interstitium was expanded by lysosomal material, glycosomes/glycogen, cellular debris, and organelles, some exocytosed by viable muscle fibers and some released on fiber lysis. Endomysial scavenger cells phagocytosed this material. Mature fibrillary collagen was seen in the endomysium, and both muscle fibers and endomysial capillaries showed basal laminar reduplication and/or expansion. Capillary endothelial cells showed hypertrophy and degeneration, with narrowing of the vascular lumen. Ultrastructurally defined stromal and vascular changes likely constitute obstacles to movement of infused ERT from capillary lumen to muscle fiber sarcolemma, contributing to the incomplete efficacy of infused ERT in skeletal muscle. Our observations can inform approaches to overcoming these barriers to therapy.