慢性リンパ球性白血病およびその他のB細胞リンパ腫における抗BCMA/抗CD3抗特異性抗体を使用したT細胞活性のリダイレクト

非標識：T細胞リダイレクトは、B細胞悪性腫瘍の治療に高い可能性を秘めています。B細胞成熟抗原（BCMA）は、血漿細胞を含む正常および悪性の成熟B細胞で高発現を示し、γ-セクレターゼの阻害によって強化できます。BCMAは多発性骨髄腫で検証済みの標的と見なされますが、BCMAXCD3 T細胞リダイレクターTeclistamabが成熟したB細胞リンパ腫を標的とすることができるかどうかは現在不明です。B細胞非ホジキンリンパ腫および原発性慢性リンパ性白血病（CLL）細胞に関するBCMA発現は、フローサイトメトリーおよび/またはIHCによって評価されました。テクリスタマブの有効性を評価するために、γ-セクレターゼ阻害を伴う/伴わないエフェクター細胞の存在下で、細胞をテクリスタマブで処理しました。BCMAは、検査されたすべての成熟B細胞悪性細胞株で検出できますが、発現レベルは腫瘍タイプごとに異なりました。γ-セクレターゼ阻害は、普遍的にBCMA表面発現を増加させました。これらのデータは、Waldenstromのマクログロブリン血症、CLL、およびびまん性大細胞リンパ腫の患者からの一次サンプルで裏付けられました。B細胞リンパ腫細胞株を用いた機能的研究により、テクリスタマブ媒介T細胞活性化、増殖、および細胞毒性が明らかになりました。これはBCMA発現のレベルとは無関係でしたが、一般に多発性骨髄腫と比較して成熟B細胞悪性腫瘍では低くなりました。BCMAレベルが低いにもかかわらず、健康なドナーT細胞とCLL由来T細胞は、テクリスタマブの添加時に（自己）CLL細胞の溶解を誘導しました。これらのデータは、BCMAがさまざまなB細胞悪性腫瘍で発現し、リンパ腫細胞株と一次CLLがテクリスタマブを使用して標的にできることを示しています。テクリスタマブに対する反応の決定要因を理解するためのさらなる研究は、テクリスタマブの標的化に適している他の疾患を特定するために必要です。 重要性：多発性骨髄腫で報告されたBCMA発現に加えて、細胞株およびさまざまなB細胞悪性腫瘍の一次物質でγ-セクレターゼ阻害を使用してBCMAを検出および強化できることを示します。さらに、CLLを使用して、BCMAを発現する腫瘍がBCMAXCD3 Duobody Teclistamabを使用して効率的に標的とできることを実証します。

UNLABELLED: T-cell redirecting bispecific antibodies hold high promise for treatment of B-cell malignancies. B-cell maturation antigen (BCMA) exhibits high expression on normal and malignant mature B cells including plasma cells, which can be enhanced by inhibition of γ-secretase. BCMA is considered a validated target in multiple myeloma but whether mature B-cell lymphomas can be targeted by the BCMAxCD3 T-cell redirector teclistamab is currently unknown. BCMA expression on B-cell non-Hodgkin lymphoma and primary chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells was assessed by flow cytometry and/or IHC. To assess teclistamab efficacy, cells were treated with teclistamab in presence of effector cells with/without γ-secretase inhibition. BCMA could be detected on all tested mature B-cell malignancy cell lines, while expression levels varied per tumor type. γ-secretase inhibition universally increased BCMA surface expression. These data were corroborated in primary samples from patients with Waldenstrom's macroglobulinemia, CLL, and diffuse large B-cell lymphoma. Functional studies with the B-cell lymphoma cell lines revealed teclistamab-mediated T-cell activation, proliferation, and cytotoxicity. This was independent of the level of BCMA expression, but generally lower in mature B-cell malignancies compared with multiple myeloma. Despite low BCMA levels, healthy donor T cells and CLL-derived T cells induced lysis of (autologous) CLL cells upon addition of teclistamab. These data show that BCMA is expressed on various B-cell malignancies and that lymphoma cell lines and primary CLL can be targeted using teclistamab. Further studies to understand the determinants of response to teclistamab are required to identify which other diseases might be suitable for teclistamab targeting. SIGNIFICANCE: Besides reported BCMA expression on multiple myeloma, we demonstrate BCMA can be detected and enhanced using γ-secretase inhibition on cell lines and primary material of various B-cell malignancies. Furthermore, using CLL we demonstrate that low BCMA-expressing tumors can be targeted efficiently using the BCMAxCD3 DuoBody teclistamab.