マウスモデルの脂肪由来の幹細胞からの細胞外小胞

はじめに：脂肪由来間葉系幹細胞（ADSC）の移植は、慢性リンパ浮腫の重症度を改善するために報告されています。間葉系幹細胞に由来する細胞外小胞（EV）は、血管新生の促進、炎症の抑制、損傷した臓器の再生などの効果を発揮することが報告されています。この研究では、リンパ管新生がADSCに由来するEVによって誘導され、リンパ浮腫の治療のためのこれらのEVの治療可能性を明らかにしたことを示しました。 方法：リンパ内皮細胞（LEC）に対するADSC-EVSのin vitro効果を調べました。次に、マウスリンパ浮腫モデルに対するADSC-EVSのin vivo分析を実施しました。さらに、変化したmiRNA発現の意味を評価するために、バイオインフォマティクス分析も実行されました。 結果：ADSC-EVSがLECの増殖、移動、およびチューブ形成を促進し、ADSC-EV処理グループでリンパマーカーの遺伝子発現が上昇したことを示しました。特に、マウスリンパ浮腫モデルは、ADSC-EVSで処理された脚が毛細血管容器とリンパチャネルの数が増加して浮腫を著しく改善したことを明らかにしました。バイオインフォマティクス分析により、miR-199a-3p、miR-145-5p、miR-143-3p、miR-377-3p、miR-100-3p、miR-29a-3p、miR-29a-3pなどのADSC-EV関連マイクロRNAが明らかになりました。-495-3pおよびmiR-29C-3pは、HIF1の安定性に寄与し、LECSの血管新生とリンパ管新生を引き起こしました。 結論：本研究では、ADSC-EVSのリンパ管形成効果が示され、慢性リンパ浮腫の新しい治療オプションにつながります。EVSによる細胞を含まない療法は、幹細胞移植よりも生着効率の低さや潜在的な腫瘍形成など、潜在的なリスクが少なく、リンパ浮腫に苦しむ患者にとって有望なツールになる可能性があります。

INTRODUCTION: Transplantation of adipose-derived mesenchymal stem cells (ADSCs) has been reported to improve the severity of chronic lymphedema. Extracellular vesicles (EVs) derived from mesenchymal stem cells have been reported to exert effects such as the promotion of angiogenesis, suppression of inflammation, and regeneration of damaged organs. In this study, we showed that lymphangiogenesis was induced by EVs derived from ADSCs and revealed the therapeutic potential of these EVs for the treatment of lymphedema. METHODS: We examined in vitro effects of ADSC-EVs to lymphatic endothelial cells (LECs). Next, we conducted in vivo analysis of ADSC-EVs to mouse lymphedema models. Furthermore, Bioinformatics analysis was also performed to evaluate the implications of the altered miRNA expression. RESULTS: We showed that ADSC-EVs promoted the proliferation, migration, and tube formation of LECs, and the gene expression of lymphatic markers was elevated in the ADSC-EV-treated group. Notably, a mouse lymphedema model revealed that legs treated with ADSC-EVs had markedly improved edema with increased numbers of capillary vessels and lymphatic channels. Bioinformatics analysis revealed that ADSC-EV-associated microRNAs, such as miR-199a-3p, miR-145-5p, miR-143-3p, miR-377-3p, miR-100-3p, miR-29a-3p, miR-495-3p, and miR-29c-3p, targeted MDM2, which contributed to the stability of HIF1 and resulted in angiogenesis and lymphangiogenesis in LECs. CONCLUSION: The present study showed lymphangiogenic effects of ADSC-EVs, which will lead to new treatment options for chronic lymphedema. Cell-free therapy with EVs has fewer potential risks, such as poor engraftment efficiency and potential tumor formation, than stem cell transplantation and could be a promising tool for patients suffering from lymphedema.