グルタミンシンテターゼおよびグリアグルタミン酸輸送体GLT-1のNMDA受容体媒介調節は、グアノシンの抗うつ薬様および神経保護効果に関与しています

グアノシンは、げっ歯類の抗うつ薬様反応を誘発することが報告されていますが、これらの作用がグルタミン酸誘発毒性に対する神経保護を与える能力に関連している場合、まだ完全に理解する必要があります。したがって、この研究では、マウスのグアノシンによって誘発された抗うつ薬様および神経保護効果を調査し、これらの応答におけるNMDA受容体、グルタミンシンテターゼ、およびGLT-1の関与の可能性を評価しました。グアノシン（0.05 mg/kg、しかし0.01 mg/kg、p。o。）は、抗うつ薬様効果を生成し、グルタミン酸誘発性の損傷に対する海馬および前頭前皮質のスライスを保護するのに効果的であることがわかりました。また、私たちの結果は、ケタミン（0.1 mg/kg、i。P、NMDA受容体拮抗薬ではなく1 mg/kg）が効果的に抗うつ薬様作用を誘発し、グルタマテジクスに対する植物性および前皮質のスライスを保護したことを明らかにしました。さらに、ケタミン（0.1 mg/kg、i。p。）とのグアノシン（0.01 mg/kg、p。o。）のサブ効果的な用量の結合投与は、抗うつ薬様効果を促進し、ヒポカンパスのグラタミンシンテターゼ活性とGLT-1免疫染色剤を増強しました。しかし、前頭前野ではありません。また、我々の結果は、抗うつ薬様効果を示す同じプロトコルスケジュールでのケタミンとグアノシンのサブ効果的な用量の組み合わせが、海馬および前頭前野のスライスにおけるグルタミン酸誘発性の損傷を効果的に廃止したことを示しました。私たちのin vitroの結果は、グアノシン、ケタミン、またはグアノシンとケタミンのサブ効果的な濃度が、グルタミンシンテターゼ活性とGLT-1レベルを調節することにより、グルタミン酸曝露から保護することを強化します。最後に、分子ドッキング分析は、グアノシンがケタミンまたはグリシン/D-セリンの共角結合部位でNMDA受容体と相互作用する可能性があることを示唆しています。これらの発見は、グアノシンが抗うつ薬のような効果を持ち、うつ病の管理についてさらに調査する必要があるという前提を支持しています。

Guanosine has been reported to elicit antidepressant-like responses in rodents, but if these actions are associated with its ability to afford neuroprotection against glutamate-induced toxicity still needs to be fully understood. Therefore, this study investigated the antidepressant-like and neuroprotective effects elicited by guanosine in mice and evaluated the possible involvement of NMDA receptors, glutamine synthetase, and GLT-1 in these responses. We found that guanosine (0.05 mg/kg, but not 0.01 mg/kg, p. o.) was effective in producing an antidepressant-like effect and protecting hippocampal and prefrontocortical slices against glutamate-induced damage. Our results also unveiled that ketamine (1 mg/kg, but not 0.1 mg/kg, i. p, an NMDA receptor antagonist) effectively elicited antidepressant-like actions and protected hippocampal and prefrontocortical slices against glutamatergic toxicity. Furthermore, the combined administration of sub-effective doses of guanosine (0.01 mg/kg, p. o.) with ketamine (0.1 mg/kg, i. p.) promoted an antidepressant-like effect and augmented glutamine synthetase activity and GLT-1 immunocontent in the hippocampus, but not in the prefrontal cortex. Our results also showed that the combination of sub-effective doses of ketamine and guanosine, at the same protocol schedule that exhibited an antidepressant-like effect, effectively abolished glutamate-induced damage in hippocampal and prefrontocortical slices. Our in vitro results reinforce that guanosine, ketamine, or sub-effective concentrations of guanosine plus ketamine protect against glutamate exposure by modulating glutamine synthetase activity and GLT-1 levels. Finally, molecular docking analysis suggests that guanosine might interact with NMDA receptors at the ketamine or glycine/d-serine co-agonist binding sites. These findings provide support for the premise that guanosine has antidepressant-like effects and should be further investigated for depression management.