SAR443809：補体因子BBを標的とする補体代替経路の選択的阻害剤

補体システムの調節不全の活性化は、いくつかの疾患の発症または進行に関係しています。ほとんどの臨床段階の補体阻害剤は、血漿中の高濃度で存在する不活性補体タンパク質を標的とし、標的媒介薬物性質を増加させ、治療阻害を維持するために高い薬物レベルを必要とします。さらに、多くの努力は、オプソンを介したエフェクター機能をそのまま残す末端経路活性のみを阻害することを目的としています。活性な代替経路C3/C5コンバーターゼC3BBBの特定の阻害剤であるSAR443809の発見について説明します。SAR443809は、因子B（因子BB）の活性化された形式に選択的に結合し、C3の切断をブロックすることにより代替経路活性を阻害し、クラシックおよびレクチン補体経路の開始を影響を受けません。患者由来の発作性炎症性同時性ヘモグロビン尿尿症によるin vivo実験は、C5遮断を介した末端経路阻害が溶血を効果的に阻害することを示していることを示しています。最後に、非ヒト霊長類における抗体の静脈内投与および皮下投与は、注射後数週間補体活性の持続的阻害を示しました。全体として、SAR443809は、代替経路を介した障害の治療の強い可能性を示しています。

Dysregulated activation of the complement system is implicated in the onset or progression of several diseases. Most clinical-stage complement inhibitors target the inactive complement proteins present at high concentrations in plasma, which increases target-mediated drug disposition and necessitates high drug levels to sustain therapeutic inhibition. Furthermore, many efforts are aimed at inhibiting only terminal pathway activity, which leaves opsonin-mediated effector functions intact. We describe the discovery of SAR443809, a specific inhibitor of the active alternative pathway C3/C5 convertase C3bBb. SAR443809 selectively binds to the activated form of Factor B (Factor Bb), and inhibits alternative pathway activity by blocking cleavage of C3, leaving initiation of classical and lectin complement pathways unaffected. Ex vivo experiments with patient-derived paroxysmal nocturnal hemoglobinuria erythrocytes show that, while terminal pathway inhibition via C5 blockade can effectively inhibit hemolysis, proximal complement inhibition with SAR443809 inhibits both hemolysis and C3b deposition, abrogating the propensity for extravascular hemolysis. Finally, intravenous and subcutaneous administration of the antibody in nonhuman primates demonstrated sustained inhibition of complement activity for several weeks following injection. Overall, SAR443809 shows strong potential for treatment of alternative pathway-mediated disorders.