CXCR4ケモカイン受容体における抗腫瘍化合物Motixafortide（BL-8040）の結合モードの構造的基礎

CXCL12-CXCR4シグナル伝達軸の変調は、炎症性疾患や癌を含むいくつかの病理障害への中心的な関与により、最も重要です。CXCR4活性化を阻害するさまざまな現在入手可能な薬物の中で、このGPCR受容体HASのクラス最高の拮抗薬であるMotixafortideは、膵臓癌、乳がん、肺がんの前臨床研究で有望な結果を示しました。ただし、Motixafortideの相互作用メカニズムに関する詳細情報はまだ不足しています。ここでは、偏りのない全原子分子動力学シミュレーションを含む計算技術を使用して、Motixafortide/CXCR4およびCXCL12/CXCR4タンパク質複合体を特徴付けます。タンパク質系のマイクロ秒のシミュレーションは、アゴニストが活性様GPCR立体構造に関連する変化を引き起こし、拮抗薬はCXCR4の非アクティブな立体構造を支持することを示しています。詳細なリガンド - タンパク質分析は、Motixafortideの6つのカチオン性残基の重要性を示しており、そのすべてが酸性CXCR4残基との電荷電荷相互作用を確立しています。さらに、Motixafortideの2つの合成されたかさばる化学部分は、CXCR4活性化に関連する重要な残基の立体構造を制限するように連携して機能します。我々の結果は、MotixafortideがCXCR4受容体と相互作用し、その非アクティブな状態を安定化する分子メカニズムを解明するだけでなく、MotixaFortideの優れた薬理学的特徴を維持するCXCR4阻害剤を合理的に設計するための重要な情報も提供します。

Modulation of the CXCL12-CXCR4 signaling axis is of the utmost importance due to its central involvement in several pathological disorders, including inflammatory diseases and cancer. Among the different currently available drugs that inhibit CXCR4 activation, motixafortide-a best-in-class antagonist of this GPCR receptor-has exhibited promising results in preclinical studies of pancreatic, breast, and lung cancers. However, detailed information on the interaction mechanism of motixafortide is still lacking. Here, we characterize the motixafortide/CXCR4 and CXCL12/CXCR4 protein complexes by using computational techniques including unbiased all-atom molecular dynamics simulations. Our microsecond-long simulations of the protein systems indicate that the agonist triggers changes associated with active-like GPCR conformations, while the antagonist favors inactive conformations of CXCR4. Detailed ligand-protein analysis indicates the importance of motixafortide's six cationic residues, all of which established charge-charge interactions with acidic CXCR4 residues. Furthermore, two synthetic bulky chemical moieties of motixafortide work in tandem to restrict the conformations of important residues associated with CXCR4 activation. Our results not only elucidate the molecular mechanism by which motixafortide interacts with the CXCR4 receptor and stabilizes its inactive states, but also provide essential information to rationally design CXCR4 inhibitors that preserve the outstanding pharmacological features of motixafortide.