d-セリンは、細胞障害性遺伝子毒素コリバクチンの発現を減少させます

一部の大腸菌株は、コリバクチンと名付けられた遺伝毒性化合物の生合成遺伝子をコードする54 kbのゲノム島であるPKS島を抱えています。真核細胞では、コリバクチンはDNA損傷、細胞周期停止、染色体の不安定性を誘発する可能性があります。コリバクチンの産生は、結腸直腸癌（CRC）の発症に関与しています。この研究では、プロトタイプおよび臨床的に関連したコリバクチン産生株の両方におけるPKS島の発現に対するD-セリンの阻害効果を示し、宿主細胞に対する細胞障害性効果の影響を決定します。また、CLBB転写を調節する能力について、タンパク質原性L-アミノ酸と対応するD-エナンチオマーの包括的なパネルをテストしました。いくつかのD-アミノ酸がCLBBの発現を阻害する能力を示しましたが、D-Serineは最も強い抑制活性（> 3.8倍）を発揮したため、D-セリンに関する追加の実験に焦点を当てました。細胞効果を調査するために、D-セリンによるコリバクチンの抑制が、PKS +株のHeLa細胞の感染中に通常観察される細胞障害反応を減らすことができるかどうかを調査しました。γ-H2AX（DNA二重鎖切断のマーカー）のレベルは、D-セリン治療に感染した細胞で2.75倍減少しました。さらに、感染中にPK +大腸菌がD-セリンに曝露すると、感染後72時間で観察可能な細胞老化が減少しました。PKS-Carrying Commensal E. coliとCRCの関連性の最近の発見は、治療薬を標的とするコリバクチンの開発の必要性を強調しています。ここでは、D-セリンがコリバクチンの発現を減らし、下流の細胞細胞症を阻害し、コリバクチン関連疾患を予防する可能性を明らかにすることができることを示しています。

Some Escherichia coli strains harbour the pks island, a 54 kb genomic island encoding the biosynthesis genes for a genotoxic compound named colibactin. In eukaryotic cells, colibactin can induce DNA damage, cell cycle arrest and chromosomal instability. Production of colibactin has been implicated in the development of colorectal cancer (CRC). In this study, we demonstrate the inhibitory effect of D-Serine on the expression of the pks island in both prototypic and clinically-associated colibactin-producing strains and determine the implications for cytopathic effects on host cells. We also tested a comprehensive panel of proteinogenic L-amino acids and corresponding D-enantiomers for their ability to modulate clbB transcription. Whilst several D-amino acids exhibited the ability to inhibit expression of clbB, D-Serine exerted the strongest repressing activity (>3.8-fold) and thus, we focussed additional experiments on D-Serine. To investigate the cellular effect, we investigated if repression of colibactin by D-Serine could reduce the cytopathic responses normally observed during infection of HeLa cells with pks + strains. Levels of γ-H2AX (a marker of DNA double strand breaks) were reduced 2.75-fold in cells infected with D-Serine treatment. Moreover, exposure of pks + E. coli to D-Serine during infection caused a reduction in cellular senescence that was observable at 72 h post infection. The recent finding of an association between pks-carrying commensal E. coli and CRC, highlights the necessity for the development of colibactin targeting therapeutics. Here we show that D-Serine can reduce expression of colibactin, and inhibit downstream cellular cytopathy, illuminating its potential to prevent colibactin-associated disease.