線維芽細胞におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ-1発現は、皮膚の老化を加速し、マウス皮膚の乳頭腫発生を促進します

断片化、混乱、およびコラーゲンが豊富な真皮外細胞マトリックス（ECM）の枯渇は、老化した人間の皮膚の特徴です。これらの有害な変化は、薄化、脆弱性、創傷治癒障害、癌の傾向など、老化した皮膚の顕著な臨床的属性の多くを批判的に媒介すると考えられています。マトリックスメタロプロテイナーゼ-1（MMP1）は、コラーゲンフィブリルの切断を開始し、高齢のヒト皮膚の真皮線維芽細胞で有意に増加します。皮膚の老化におけるMMP1の上昇の役割を調査するために、皮膚線維芽細胞において、触媒的に活性化する完全なヒトMMP1（HMMP1）を発現する条件付きビットランスジェニックマウス（COL1A2; HMMP1）を生成しました。HMMP1発現は、Collagen1A2（Col1A2）プロモーターと上流エンハンサーによって駆動されるタモキシフェン誘導性Creリコンビナーゼによって活性化されます。タモキシフェンは、HMMP1マウスのCOL1A2の真皮全体でHMMP1の発現と活性を誘導しました。生後6ヶ月で、col1a2; HMMP1マウスは、皮膚コラーゲンフィブリルの損失と断片化を示しました。これは、収縮性線維芽細胞の形態の減少、コラーゲン産生の減少、多発性内因性MMPの発現の増加、炎症性の発現など、老化したヒト皮膚の多くの特徴を伴いました。メディエーター。興味深いことに、Col1a2; HMMP1マウスは、皮膚乳頭腫の発達に対する感受性が大幅に増加しました。これらのデータは、HMMP1の線維芽細胞発現が真皮老化の重要なメディエーターであり、ケラチノサイト腫瘍の発達を促進する真皮微小環境を生成することを示しています。

Fragmentation, disorganization, and depletion of the collagen-rich dermal extracellular matrix (ECM) are hallmarks of aged human skin. These deleterious alterations are thought to critically mediate many of the prominent clinical attributes of aged skin including thinning, fragility, impaired wound healing, and propensity for carcinoma. Matrix metalloproteinase-1 (MMP1), initiates cleavage of collagen fibrils and is significantly increased in dermal fibroblasts in aged human skin. To investigate the role of elevated MMP1 in skin aging, we generated a conditional bitransgenic mouse (Col1a2;hMMP1) that expresses full-length, catalytically-active human MMP1 (hMMP1) in dermal fibroblasts. hMMP1 expression is activated by a tamoxifen-inducible Cre recombinase that is driven by the collagen1A2 (Col1a2) promoter and upstream enhancer. Tamoxifen induced hMMP1 expression and activity throughout the dermis in Col1a2 in hMMP1 mice. At six months of age, Col1a2;hMMP1 mice displayed loss and fragmentation of dermal collagen fibrils, which was accompanied by many of the features of aged human skin, such as contracted fibroblast morphology, reduced collagen production, increased expression of multiple endogenous MMPs and proinflammatory mediators. Interestingly, Col1a2;hMMP1 mice displayed substantially increased susceptibility to skin papilloma development. These data demonstrate that fibroblast expression of hMMP1 is a critical mediator of dermal aging and creates a dermal microenvironment that promotes keratinocyte tumor development.