P53は、非小細胞肺癌細胞のRAC1活性化と移動に対するDAPTの影響を調節します

ノッチ受容体の活性化を阻害するためにγ-セクレターゼ阻害剤の使用は、腫瘍の悪性プロセスを効果的に阻害する可能性があります。ここでは、p53が小さなGTPase RAC1の活性化に対するDAPT（γ-セクレターゼ阻害剤）の効果を調節できることを実証し、それにより非小細胞肺癌H1299およびA549細胞の細胞移動に影響を与えます。20μMDAPTで処理した後、RAC1の活性化はH1299細胞で増加しましたが、A549細胞では増加しませんでした。さらに、H1299細胞の移動能力が増加し、A549細胞の移動能力が増加することがわかりました。H1299移動に対するDAPTの効果は、RAC1の支配的な不活性化変異体であるRAC1-T17Nによって抑制されました。H1299はp53欠損細胞株です。P53タンパク質がPEGFP-P53プラスミドを備えたH1299細胞で過剰発現した場合、DAPT治療はもはやRAC1を活性化しなくなり、移動能力が向上しました。さらに、DAPTは、非標準的なノッチ経路を介してRAC1の活性を増加させることにより、H1299細胞の移動を促進しました。まとめると、これらの結果は、肺がん細胞におけるp53タンパク質の発現が、RAC1の活性化を調節することにより細胞移動に対するDAPTの効果を調節し、p53が肺がん患者のノッチ阻害剤の治療効果に影響を与える可能性があることを示しています。

The use of γ-secretase inhibitors to inhibit the activation of Notch receptors can effectively inhibit the malignant process of tumors. Here, we demonstrate that p53 can modulate the effect of DAPT (a γ-secretase inhibitor) on the activation of small GTPase Rac1, thereby affecting cell migration of non-small-cell lung cancer H1299 and A549 cells. After treatment with 20 μM DAPT, activation of Rac1 was increased in H1299 cells but not in A549 cells. We further found that the migration ability of H1299 cells was increased, whereas that of A549 cells was reduced. The effect of DAPT on H1299 migration was repressed by Rac1-T17N, a dominant inactivated mutant of Rac1. H1299 is a p53-deficient cell line. When p53 protein was overexpressed in H1299 cells with a pEGFP-p53 plasmid, DAPT treatment no longer activated Rac1 and increased migration ability. Moreover, DAPT promoted the migration of H1299 cells by increasing the activity of Rac1 through the non-canonical Notch pathway. Taken together, these results indicate that the expression of p53 protein in lung cancer cells regulates the effect of DAPT on cell migration by modulating the activation of Rac1, suggesting that p53 may affect the therapeutic effects of Notch inhibitors in lung cancer patients.