潜在的な抗meloma剤としての光学的に活性化されたMEK1/2阻害剤（Opti-Meki）

マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ1/2（MEK1/2）は、標準的なRAS/RAF/MEK/ERK経路で重要な役割を果たします。非常に選択的で強力な非ATP競争的アロステリックMEK1/2阻害剤が開発されており、そのうち3つはBRAFV600変異性黒色腫の治療について臨床的に承認されました。ただし、体系的に投与されたMEK1/2の薬物の付随する副作用は、許容範囲と有効性を大幅に制限します。この研究では、一連のミルダメチニブベースの光学活性化可能なMEK1/2阻害剤（Opti-Meki）が設計および合成されました。構造ベースの設計により、in vitroでの有効性が劇的に低下した光電子化合物が発見され、その活動は、紫外線（365 nm）光の照射の短い期間によって空間的に誘導される可能性があります。培養されたヒト細胞および異種移植片ゼブラフィッシュモデルにおけるMEK1/2阻害および抗meloma活性の堅牢な光活性化を実証しました。まとめると、ここで提示されるモジュールアプローチは、MEK1/2阻害剤活性の光学制御の方法を提供し、これらのデータは、光媒介抗糖腫光療法の光学活性化剤のさらなる発達をサポートします。

Mitogen-activated protein kinase kinases 1/2 (MEK1/2) play critical roles in the canonical RAS/RAF/MEK/ERK pathway. Highly selective and potent non-ATP-competitive allosteric MEK1/2 inhibitors have been developed, and three of them were clinically approved for the treatment of BRAFV600 -mutant melanoma. However, the accompanying side effects of the systemically administered MEK1/2 drugs largely constrain their tolerable doses and efficacy. In this study, a series of mirdametinib-based optically activatable MEK1/2 inhibitors (opti-MEKi) were designed and synthesized. A structural-based design led to the discovery of photocaged compounds with dramatically diminished efficacy in vitro, whose activities can be spatiotemporally induced by short durations of irradiation of ultraviolet (365 nm) light. We demonstrated the robust photoactivation of MEK1/2 inhibition and antimelanoma activity in cultured human cells, as well as in a xenograft zebrafish model. Taken together, the modular approach presented herein provides a method for the optical control of MEK1/2 inhibitor activity, and these data support the further development of optically activatable agents for light-mediated antimelanoma phototherapy.