STMN2の謎めいたスプライスポリデニル化とTDP-43タンパク質障害のその補正のメカニズム

核TDP-43の喪失は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）および前頭側頭型認知症（FTD）を含むTDP-43タンパク質障害における神経変性の特徴です。TDP-43誤局在は、軸索再生に必要なタンパク質であるスタスミン-2（SCG10とも呼ばれる）をコードする前癒着前RNA（前MRNA）の謎めいたスプライシングとポリアデニル化をもたらします。GUリッチ領域へのTDP-43の結合は、STMN2 pre-mRNAの謎めいた3 'スプライス部位の認識を立体的にブロックすることがわかりました。DCASRXまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASOS）を標的とする謎めいたスプライシングが抑制され、TDP-43欠損ヒト運動ニューロンの軸索再生とスタスミン-2依存性リソソームの人身売買を回復しました。ヒトSTMN2の染色スプライス - ポリアデニル化配列を含むために遺伝子編集されたマウスでは、脳脊髄液へのASO注射はSTMN2プレ-MRNA誤処理を正常に修正し、STATHMIN-2発現レベルを独立してTDP-43結合を修復しました。

Loss of nuclear TDP-43 is a hallmark of neurodegeneration in TDP-43 proteinopathies, including amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). TDP-43 mislocalization results in cryptic splicing and polyadenylation of pre-messenger RNAs (pre-mRNAs) encoding stathmin-2 (also known as SCG10), a protein that is required for axonal regeneration. We found that TDP-43 binding to a GU-rich region sterically blocked recognition of the cryptic 3' splice site in STMN2 pre-mRNA. Targeting dCasRx or antisense oligonucleotides (ASOs) suppressed cryptic splicing, which restored axonal regeneration and stathmin-2-dependent lysosome trafficking in TDP-43-deficient human motor neurons. In mice that were gene-edited to contain human STMN2 cryptic splice-polyadenylation sequences, ASO injection into cerebral spinal fluid successfully corrected Stmn2 pre-mRNA misprocessing and restored stathmin-2 expression levels independently of TDP-43 binding.