プロタンパク質コンバーターゼSKI-1/S1Pは、ナイロビヒツジ病ウイルス感染性の重要な宿主要因です

ナイロビ羊疾患ウイルス（NSDV）は、ブニヤビラレスの順序でオルソナアロウイルス属に属し、ヒト病原性クリミアコンゴ出血熱ウイルス（CCHFV）と遺伝的に関連しています。NSDVは、ダニによって伝達される人獣共通感染症の病原体であり、主に感染が重度でしばしば致命的な出血性胃腸炎につながるナイーブな小さな反min剤に影響を与えます。NSDVに感染した反min動物とCCHFV患者の間の臨床像の獣医の重要性と顕著な類似性にもかかわらず、NSDVの分子病因と宿主細胞との相互作用はほとんど不明です。ここでは、NSDV感染性に影響を与える宿主因子として、サブチリシン/ケキシン - イソザイム-1（SKI-1）としても知られる膜結合プロタンパク系コンバーター酵素部位-1プロテアーゼ（S1P）を特定します。SRD-12B細胞にS1Pが存在しないため、S1P遺伝子（MBTPS1）に遺伝的欠陥を持つクローンCHO-K1細胞バリアントは、SKI-1/S1Pの補完NSDV感染を一時的に補完しながら、NSDV感染性を有意に低下させます。SKI-1/S1Pはウイルスの摂取に不可欠ですが、感染性ウイルスの子孫の生産には非常に必要です。さらに、SKI-1/S1PがNSDV糖タンパク質前駆体の翻訳後処理に関与しているという証拠を提供します。我々の結果は、NSDVのウイルスライフサイクルにおけるSKI-1/S1Pの役割を示しており、このプロテアーゼはオルソナアイアロウイルスの一般的な宿主要因であり、したがって、広く効果的で間接的な抗ウイルス標的を表している可能性があることを示唆しています。

Nairobi sheep disease virus (NSDV) belongs to the Orthonairovirus genus in the Bunyavirales order and is genetically related to human-pathogenic Crimean-Congo hemorrhagic fever virus (CCHFV). NSDV is a zoonotic pathogen transmitted by ticks and primarily affects naïve small ruminants in which infection leads to severe and often fatal hemorrhagic gastroenteritis. Despite its veterinary importance and the striking similarities in the clinical picture between NSDV-infected ruminants and CCHFV patients, the molecular pathogenesis of NSDV and its interactions with the host cell are largely unknown. Here, we identify the membrane-bound proprotein convertase site-1 protease (S1P), also known as subtilisin/kexin-isozyme-1 (SKI-1), as a host factor affecting NSDV infectivity. Absence of S1P in SRD-12B cells, a clonal CHO-K1 cell variant with a genetic defect in the S1P gene (MBTPS1), results in significantly decreased NSDV infectivity while transient complementation of SKI-1/S1P rescues NSDV infection. SKI-1/S1P is dispensable for virus uptake but critically required for production of infectious virus progeny. Moreover, we provide evidence that SKI-1/S1P is involved in the posttranslational processing of the NSDV glycoprotein precursor. Our results demonstrate the role of SKI-1/S1P in the virus life cycle of NSDV and suggest that this protease is a common host factor for orthonairoviruses and may thus represent a promising broadly-effective, indirect antiviral target.