大規模なエクソームシーケンスデータからの化合物のヘテロ接合性を推測します

罹患者の有害な遺伝的変異体の遺伝子キャリーの母体と父親の両方のコピーの両方が、または影響を受けた場合、重度の劣性疾患が発生します。患者が2つの異なる潜在的に因果的なバリエーションを運ぶ場合、正確な診断では、これらの2つのバリアントが同じコピー（つまり、CIS）ではなく染色体の異なるコピー（つまり、トランス）で発生することを判断する必要があります。ただし、親のテストを超えて、段階を決定するための現在のアプローチは、臨床設定では制限されています。遺伝子内のまれなバリアントペアの位相を推測するための戦略を開発しました。ゲノム凝集データベース（GNOMAD V2、n = 125,748）からのExomeシーケンスデータで観察されたハプロタイプパターンを活用しました。フェーズがわかっているトリオデータに適用されると、非常にまれなバリアント（頻度<1x10-4）であっても、我々のアプローチが高精度で位相を推定し、推定因果化合物を運ぶ293人の患者のセットでバリアントペアの95.2％を正しくフェーズしますヘテロ接合バリアント。Gnomadからのフェージング推定値の公共リソースを提供します。これには、ゲノム全体でバリアントをコーディングし、トランスのまれなバリアントの遺伝子ごとのカウントをコードする推定値が含まれます。

Severe recessive diseases arise when both the maternal and the paternal copies of a gene carry, or are impacted by, a damaging genetic variant in the affected individual. When a patient carries two different potentially causal variants, accurate diagnosis requires determining that these two variants occur on different copies of the chromosome (i.e., are in trans ) rather than on the same copy (i.e., in cis ). However, current approaches for determining phase, beyond parental testing, are limited in clinical settings. We developed a strategy for inferring phase for rare variant pairs within genes, leveraging haplotype patterns observed in exome sequencing data from the Genome Aggregation Database (gnomAD v2, n=125,748). When applied to trio data where phase is known, our approach estimates phase with high accuracy, even for very rare variants (frequency <1x10 - 4 ), and also correctly phases 95.2% of variant pairs in a set of 293 patients carrying presumed causal compound heterozygous variants. We provide a public resource of phasing estimates from gnomAD, including phasing estimates for coding variants across the genome and counts per gene of rare variants in trans , that can aid interpretation of rare co-occurring variants in the context of recessive disease.