新規（e）-3-（3-オキソ-4-置換-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[B] [1,4]オキサジン-6-イル） - n-ヒドロキシプロペナミドとしてのヒストン脱アセチルゼ阻害剤：設計、設計、設計、合成と生体評価

ここでは、新規（E）-3-（3-OXO-4-STITED-3,4-DiHydro-2H-Benzo [B] [1,4]オキサジン-6-イル）の設計、合成、評価を報告します。-n-ヒドロキシプロペナミド（4 A-I、7 A-G）ヒストン脱アセチラーゼを標的とする。3つのヒト癌細胞株を使用して、合成化合物の細胞毒性（SW620、結腸; PC-3、前立腺、NCI-H23、肺癌）の細胞毒性をテストしました。HDACに対する阻害活性;抗がん活動;細胞周期とアポトーシスへの影響も同様です。その結果、アルキル置換基を持つ化合物4 A-Iは、すべての生物学的アッセイでベンジル含有化合物7 A-Gよりも強力ではないように見えました。化合物7 E-Fは、それぞれ1.498±0.020μMおよび1.794±0.159μmのIC50を持つ最も活性なHDAC阻害剤であることがわかった。細胞毒性と抗がんアッセイに関して、7 Eと7 Fは、ミクロモル範囲のIC50値で良好な活性を示しました。さらに、SW620の細胞周期とアポトーシスは、参照化合物SAHAとほぼ同様の方法で化合物7 Fの影響を受けました。分析のために、8 HDACアイソフォームに対するこの化合物の結合モードと選択性を分析するために実行しました。全体として、我々のデータは、HDACの阻害が抗がん活動において極めて重要な役割を果たすことを確認しました。

Herein, we report the design, synthesis and evaluation of novel (E)-3-(3-oxo-4-substituted-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-yl)-N-hydroxypropenamides (4 a-i, 7 a-g) targeting histone deacetylases. Three human cancer cell lines were used to test the cytotoxicity of the synthesized compounds (SW620, colon; PC-3, prostate; NCI-H23, lung cancer); inhibitory activity towards HDAC; anticancer activity; as well as their impact on the cell cycle and apoptosis. As a result, compounds 4 a-i bearing the alkyl substituents seemed to be less potent than the benzyl-containing compounds 7 a-g in all biological assays. Compounds 7 e-f were found to be the most active HDAC inhibitors with IC50 of 1.498±0.020 μM and 1.794±0.159 μM, respectively. In terms of cytotoxicity and anticancer assay, 7 e and 7 f also showed good activity with IC50 values in the micromolar range. In addition, the cell cycle and apoptosis of SW620 were affected by compound 7 f in almost a similar manner to that of reference compound SAHA. Docking assays were carried out for analysis the binding mode and selectivity of this compound toward 8 HDAC isoforms. Overall, our data confirmed that the inhibition of HDAC plays a pivotal role in their anticancer activity.