中国の原発性免疫血小板減少症の患者向けの新規SYK阻害剤であるソブルプレニブ（HMPL-523）：無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第1B/2研究

背景：脾臓チロシンキナーゼ（SYK）阻害剤は、原発性免疫血小板減少症の治療オプションです。一次免疫血小板減少症の患者におけるソブレプニブの安全性、忍容性、薬物動態、予備活動、および推奨される第2条件を評価することを目指しました。 方法：このランダム化された二重盲検プラセボ対照、フェーズ1B/2の研究は、中国の9つの病院で実施されました。適格な患者は18〜75歳で、ECOGパフォーマンススコアは0-1で、6か月以上前一次免疫血小板減少症を患っていたため、以前の第一選択治療後に反応または再発しなかったか、反応または術後の再発が不十分でした。脾臓摘出。用量エスカレーション（100 mg、200 mg、または300 mgが1日に1回口頭で投与）および用量拡大相（推奨されるフェーズ2用量）はそれぞれ、患者が患者がいた8週間の二重盲検プラセボ対照期間で構成されていました。ランダムに割り当てられ（3：1）、インタラクティブなWeb応答システムを使用してSovleplenibまたはプラセボを受け取り、その後、ソブルプレニブを使用した16週間のオープンラベル期間が続きます。患者、調査員、およびスポンサーは、最初の8週間の間に治療の割り当てに覆われていました。主な有効性のエンドポイントは、血小板数が1 L以上30×109血小板に達した患者の割合であり、救助療法なしで0〜8週間の2回の連続した訪問でベースラインの2倍でした。有効性は、治療意図によって評価されました。この研究は、ClinicalTrials.gov、NCT03951623に登録されています。 調査結果：2019年5月30日から2021年4月22日の間に、62人の患者が適格性が評価され、45人（73％）がランダムに割り当てられました。患者は、8週間の二重盲検期間中に少なくとも1回の研究薬を投与されました（プラセボ[n = 11]およびソブルプレニブ100 mg [n = 6]、200 mg [n = 6]、300 mg [n = 16]、および400 mg [n = 6];このグループは、以前の用量でプロトコル指定された安全イベントの観察に続いて追加されました）。すべての参加者はアジア人でした。45人のうち18人（40％）が男性で、27人（60％）が女性でした。年齢の中央値は40・0歳でした（IQR 33・0-50・0）。ソブルプレニブ群の34人の患者のうち10人（29％）に対して、プラセボ群の11人のうち5人（45％）が併用抗プリマリー免疫血小板減少症療法を受けました。推奨されるフェーズ2の用量は、1日1回300 mgとして決定されました。主な有効性エンドポイントを満たした患者の割合は、100 mgグループで3人（50％; 95％CI 12-88）、200 mgグループで3人（50％; 12-88）、10人（63％; 35）でした。-85）300 mg群では、プラセボ群の1人（9％; 0-41）と比較して、400 mg群に2人（33％; 4-78）。300 mg群の全体的な奏効率は80％（連続ソブルプレニブとプラセボから交差した人と渡った人を受けた20人中16人）であり、耐久性のある奏効率は連続ソブルプレニブ300で31％（11-59; 5人のうち16人）でした。MGおよび75％（19-99; 4つのうち3つ）は、0〜24週間にプラセボからソブルプレニブに渡りました。28日間の安全評価期間中、ソブルプレニブ群（高トリグリセリド系および貧血）で2つのグレード2以下の治療関連治療に関連する有害事象が発生しました。0〜8週間、最も頻繁な治療に浸透する有害事象は、血液乳酸デヒドロゲナーゼ、造血、および尿路感染症の増加でした（ソブルプレニブ群の34のうち7つ[21％]とプラセボの11の11の[9％]でしたグループ）;オカルトの血液陽性および充血症（それぞれ4 [12％]対3 [27％]）。致命的な治療に浸透した有害事象は記録されていません。 解釈：ソブルプレニブは忍容性が高く、推奨される第2相の投与量は、原発性免疫血小板減少症の患者に有望な耐久性の反応を示し、将来の調査の証拠を提供しました。一次免疫血小板減少症患者におけるソブルプレニブの有効性と安全性を確認するために、第3相試験が進行中（NCT05029635）です。 資金調達：ハッチメド。

BACKGROUND: Spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitor is a treatment option for primary immune thrombocytopenia. We aimed to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, preliminary activity, and recommended phase 2 dose of sovleplenib in patients with primary immune thrombocytopenia. METHODS: This randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1b/2 study was conducted at nine hospitals in China. Eligible patients were aged 18-75 years, had an ECOG performance score of 0-1, had primary immune thrombocytopenia for more than 6 months, and did not respond or relapsed after previous first-line treatment or had poor response or postoperative relapse after a splenectomy. Dose-escalation (100 mg, 200 mg, or 300 mg given orally once a day) and dose-expansion phases (recommended phase 2 dose) each consisted of an 8-week, double-blind, placebo-controlled period in which patients were randomly assigned (3:1) to receive sovleplenib or placebo with an interactive web response system followed by a 16-week, open-label period with sovleplenib. Patients, investigators, and the sponsor were masked to treatment allocation during the first 8 weeks. The main efficacy endpoint was the proportion of patients whose platelet count reached 30 × 109 platelets per L or higher and was double of the baseline at two consecutive visits during 0-8 weeks without rescue therapy. Efficacy was evaluated by intention-to-treat. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03951623. FINDINGS: Between May 30, 2019, and April 22, 2021, 62 patients were assessed for eligibility and 45 (73%) were randomly assigned. Patients received at least one dose of the study drug during the 8-week double-blind period (placebo [n=11] and sovleplenib 100 mg [n=6], 200 mg [n=6], 300 mg [n=16], and 400 mg [n=6]; this group was added following the observation of no protocol-specified safety events at the previous doses). All participants were Asian; 18 (40%) of 45 were male and 27 (60%) were female. The median age was 40·0 years (IQR 33·0-50·0). Ten (29%) of 34 patients in sovleplenib groups versus five (45%) of 11 in the placebo group received concomitant anti-primary immune thrombocytopenia therapy. The recommended phase 2 dose was determined as 300 mg once a day. The proportion of patients who met the main efficacy endpoint were three (50%; 95% CI 12-88) in the 100 mg group, three (50%; 12-88) in the 200 mg group, ten (63%; 35-85) in the 300 mg group, and two (33%; 4-78) in the 400 mg group compared with one (9%; 0-41) in the placebo group. The overall response rate in the 300 mg group was 80% (16 of 20 who received continuous sovleplenib plus those who crossed over from placebo) and the durable response rate was 31% (11-59; five of 16) in the continuous sovleplenib 300 mg and 75% (19-99; three of four) crossed from placebo to sovleplenib during 0-24 weeks. During the 28-day safety evaluation period, two grade 2 or worse treatment-related treatment-emergent adverse events occurred in the sovleplenib groups (hypertriglyceridaemia and anaemia). During 0-8 weeks, the most frequent treatment-emergent adverse events were an increase in blood lactate dehydrogenase, haematuria, and urinary tract infection (seven [21%] of 34 in sovleplenib groups vs one [9%] of 11 in the placebo group); and occult blood-positive and hyperuricaemia (four [12%] vs three [27%] for each). No fatal treatment-emergent adverse events were recorded. INTERPRETATION: Sovleplenib was well tolerated, and the recommended phase 2 dose showed a promising durable response in patients with primary immune thrombocytopenia, which provides evidence for future investigations. A phase 3 trial is ongoing (NCT05029635) to confirm the efficacy and safety of sovleplenib in patients with primary immune thrombocytopenia. FUNDING: HUTCHMED.