野生型IDH1を標的とすると、膵臓癌の化学感受性が向上します

膵臓癌（PC）は、最も攻撃的なタイプの癌の1つであり、全担当者の間で5年間の全生存率が11％です。現在の全身治療オプションは、臨床的有効性が限られており、しばしば薬剤耐性の発症に関連する細胞毒性化学療法に限定されています。癌ゲノムアトラスの分析により、野生型等社会的デヒドロゲナーゼ（WTIDH1）が膵臓腫瘍で過剰発現していることが示されました。この研究では、膵臓癌化学療法におけるWTIDH1の潜在的な役割に焦点を当てています。化学療法による膵臓癌細胞の治療は、WTIDH1の発現を誘発することを発見し、これは重要な耐性因子として機能することがわかりました。この酵素は、酸化還元バランスとミトコンドリア機能を維持するために、NADPHとα-ケトグルタレートを産生することにより、化学療法誘発酸化ストレス下で癌細胞を保護します。FDA承認の変異体IDH1阻害剤であるイボシデニブ（AG-120）は、実際には、膵臓癌微小環境を反映した栄養供給微小環境の下で、実際に強力なWTDH1阻害剤です。WTIDH1の抑制は、酸化還元バランスを損ない、ROSレベルの増加をもたらし、in vitroでROS損傷の膵臓癌のアポトーシスを誘発する化学療法を促進します。in vivo実験により、WTIDH1を阻害すると、患者由来の異種移植片および膵臓癌のマウスモデルにおける化学療法抗腫瘍効果が促進されることがさらに明らかになりました。イボシデニブによる薬理学的WTIDH1阻害は、膵臓癌患者に対する細胞毒性化学療法との併用療法の魅力的な選択肢です。これらのデータに基づいて、膵臓癌患者におけるイボシデニブと多酸化化学療法を組み合わせた第IB試験を開始しました（NCT05209074）。

Pancreatic cancer (PC) is one of the most aggressive types of cancer, with a five-year overall survival rate of 11% among all-comers. Current systemic therapeutic options are limited to cytotoxic chemotherapies which have limited clinical efficacy and are often associated with development of drug resistance. Analysis of The Cancer Genome Atlas showed that wild-type isocitrate dehydrogenase (wtIDH1) is overexpressed in pancreatic tumors. In this study, we focus on the potential roles of wtIDH1 in pancreatic cancer chemoresistance. We found that treatment of pancreatic cancer cells with chemotherapy induced expression of wtIDH1, and this serves as a key resistance factor. The enzyme is protective to cancer cells under chemotherapy-induced oxidative stress by producing NADPH and alpha-ketoglutarate to maintain redox balance and mitochondrial function. An FDA-approved mutant IDH1 inhibitor, ivosidenib (AG-120), is actually a potent wtDH1 inhibitor under a nutrient-deprived microenvironment, reflective of the pancreatic cancer microenvironment. Suppression of wtIDH1 impairs redox balance, results in increased ROS levels, and enhances chemotherapy induced apoptosis in pancreatic cancer vis ROS damage in vitro . In vivo experiments further revealed that inhibiting wtIDH1 enhances chemotherapy anti-tumor effects in patient-derived xenografts and murine models of pancreatic cancer. Pharmacologic wtIDH1 inhibition with ivosidenib represents an attractive option for combination therapies with cytotoxic chemotherapy for patients with pancreatic cancer. Based on these data, we have initiated phase Ib trial combining ivosidenib and multi-agent chemotherapy in patients with pancreatic cancer ( NCT05209074 ).