ARHGAP36遺伝子座でのエンハンサーのハイジャックは、結合組織と骨形質転換に関連しています

異所性骨化は、BMP、TGFβ、WNTなどのシグナル伝達経路が異所性骨形成を駆動する重要なプレーヤーである軟部組織の異常な鉱化によって引き起こされる障害です。鉱化プロセスに関連する新しい遺伝子と経路を特定することは、骨障害における将来の遺伝子治療のための重要なステップです。この研究では、トポロジー的に結合するドメインを破壊し、異所性骨化の超範囲の進行性型を引き起こす女性の発端者の染色体間挿入重複を検出します。この構造変異体は、線維芽細胞におけるARHGAP36のエンハンサーのハイジャックと測定につながり、ここで直交するin vitro研究によって検証されました。さらに、ARHGAP36の過剰発現はTGFβを阻害し、細胞外マトリックス産生に関連するヘッジホッグシグナル伝達と遺伝子/タンパク質を活性化します。この異所性骨化症例の遺伝的原因に関する私たちの研究は、Arhgap36が骨形成と代謝に役割を果たしていることを明らかにし、骨の形成と - 病気に寄与するこの遺伝子の最初の詳細を概説しています。

Heterotopic ossification is a disorder caused by abnormal mineralization of soft tissues in which signaling pathways such as BMP, TGFβ and WNT are known key players in driving ectopic bone formation. Identifying novel genes and pathways related to the mineralization process are important steps for future gene therapy in bone disorders. In this study, we detect an inter-chromosomal insertional duplication in a female proband disrupting a topologically associating domain and causing an ultra-rare progressive form of heterotopic ossification. This structural variant lead to enhancer hijacking and misexpression of ARHGAP36 in fibroblasts, validated here by orthogonal in vitro studies. In addition, ARHGAP36 overexpression inhibits TGFβ, and activates hedgehog signaling and genes/proteins related to extracellular matrix production. Our work on the genetic cause of this heterotopic ossification case has revealed that ARHGAP36 plays a role in bone formation and metabolism, outlining first details of this gene contributing to bone-formation and -disease.