反動系統特異的転写因子ネットワークは、リモデリング腫瘍免疫微小環境を介した肺アデノから四角化の変化を細かく調整します

腺腫性病理と扁平上皮の両方の病理を含むヒト肺アデノスクアマス細胞癌（LUAS）は、強い可塑性を抱いており、予後不良と有意に関連しています。109の中国の標本にLUAの最新の包括的なゲノムおよびトランスクリプトーム景観を確立し、アデノから水生変換を介してLUAS開発を実証しました。監視されていないトランスクリプトームクラスタリングおよび動的ネットワークバイオマーカー分析により、LUAS開発中の重要な遷移段階として炎症性サブタイプが特定されました。腺腫性TFS NKX2-1およびFOXA2、および扁平上皮TFS TP63およびSOX2を含む、反動系統特異的転写因子（TFS）の動的調節不全は、CXCL3/5媒介好中球浸潤を促進することにより系統遷移を細かく調整しました。ゲノムクラスタリングは、STK11不活性化を備えた最も悪性のサブタイプを特定し、遺伝的欠失または薬理学的阻害を介してLSD1をターゲットにして、STK11欠損肺腫瘍をほぼ根絶しました。これらのデータは、包括的な分子景観、発癌性ドライバースペクトル、および中国のLUAの治療的脆弱性を集合的に明らかにします。

Human lung adenosquamous cell carcinoma (LUAS), containing both adenomatous and squamous pathologies, harbors strong plasticity and is significantly associated with poor prognosis. We established an up-to-date comprehensive genomic and transcriptomic landscape of LUAS in 109 Chinese specimens and demonstrated LUAS development via adeno-to-squamous transdifferentiation. Unsupervised transcriptomic clustering and dynamic network biomarker analysis identified an inflammatory subtype as the critical transition stage during LUAS development. Dynamic dysregulation of the counteracting lineage-specific transcription factors (TFs), containing adenomatous TFs NKX2-1 and FOXA2, and squamous TFs TP63 and SOX2, finely tuned the lineage transition via promoting CXCL3/5-mediated neutrophil infiltration. Genomic clustering identified the most malignant subtype featured with STK11-inactivation, and targeting LSD1 through genetic deletion or pharmacological inhibition almost eradicated STK11-deficient lung tumors. These data collectively uncover the comprehensive molecular landscape, oncogenic driver spectrum and therapeutic vulnerability of Chinese LUAS.