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in vitro-in vivo外挿（（IVIVE）および経験的スケーリング因子（SF）のヒト固有クリアランス（SF）は、ヒト肝臓ミクロソーム（HLM）およびヒト肝細胞（HHEP）からのデータを含む455化合物の最大のデータセットの1つを使用して開発されました。。拡張クリアランス分類システム（ECCS）クラス2/4化合物の場合、線形SFS（SFLIN）は約1であり、HLMおよびHHEPの酵素活性は生理学的条件下でのin vivoに似ているものと類似していることを示唆しています。CCSクラス1A/1B化合物の場合、統合されたSFSセットはCLINT用に開発されました。これらのSFには、SFLINとプラズマ内の分数分画の両方のSF（SFβ）の両方が含まれています（FU、P）。クリアランスの予測。これらのSFの根本的なメカニズムは、この時点で完全に明らかではありませんが、バイアスを減らし、予測精度を高めるための実用的な目的に役立ちます。同様のSFは、前臨床種向けに開発されています。主にシトクロムP450S/FMOによって代謝されるECCSクラス2/4化合物、HLMはin vivo Clintで有意に過剰に予測され、HHEPはHLMのわずかに予測されていない平均と、in vivo Clintでわずかに過剰に予測されています。この観察は、ラット肝臓のミクロソームクリントが透過性制限代謝を示す化合物のin vivo Clintとよく相関するラットとは異なります。HLMとHHEPを使用して開発されたGood Clint Iviveは、人間のクリアランスの将来の予測の自信を構築し、これらのアッセイの継続的な利用をサポートして、代謝の安定性を改善するための構造活性関係を導きます。
in vitro-in vivo外挿（（IVIVE）および経験的スケーリング因子（SF）のヒト固有クリアランス（SF）は、ヒト肝臓ミクロソーム（HLM）およびヒト肝細胞（HHEP）からのデータを含む455化合物の最大のデータセットの1つを使用して開発されました。。拡張クリアランス分類システム（ECCS）クラス2/4化合物の場合、線形SFS（SFLIN）は約1であり、HLMおよびHHEPの酵素活性は生理学的条件下でのin vivoに似ているものと類似していることを示唆しています。CCSクラス1A/1B化合物の場合、統合されたSFSセットはCLINT用に開発されました。これらのSFには、SFLINとプラズマ内の分数分画の両方のSF（SFβ）の両方が含まれています（FU、P）。クリアランスの予測。これらのSFの根本的なメカニズムは、この時点で完全に明らかではありませんが、バイアスを減らし、予測精度を高めるための実用的な目的に役立ちます。同様のSFは、前臨床種向けに開発されています。主にシトクロムP450S/FMOによって代謝されるECCSクラス2/4化合物、HLMはin vivo Clintで有意に過剰に予測され、HHEPはHLMのわずかに予測されていない平均と、in vivo Clintでわずかに過剰に予測されています。この観察は、ラット肝臓のミクロソームクリントが透過性制限代謝を示す化合物のin vivo Clintとよく相関するラットとは異なります。HLMとHHEPを使用して開発されたGood Clint Iviveは、人間のクリアランスの将来の予測の自信を構築し、これらのアッセイの継続的な利用をサポートして、代謝の安定性を改善するための構造活性関係を導きます。
In vitro-in vivo extrapolation ((IVIVE) and empirical scaling factors (SF) of human intrinsic clearance (CLint) were developed using one of the largest dataset of 455 compounds with data from human liver microsomes (HLM) and human hepatocytes (HHEP). For extended clearance classification system (ECCS) class 2/4 compounds, linear SFs (SFlin) are approximately 1, suggesting enzyme activities in HLM and HHEP are similar to those in vivo under physiological conditions. For ECCS class 1A/1B compounds, a unified set of SFs was developed for CLint. These SFs contain both SFlin and an exponential SF (SFβ) of fraction unbound in plasma (fu,p). The unified SFs for class 1A/1B eliminate the need to identify the transporters involved prior to clearance prediction. The underlying mechanisms of these SFs are not entirely clear at this point, but they serve practical purposes to reduce biases and increase prediction accuracy. Similar SFs have also been developed for preclinical species. For HLM-HHEP disconnect (HLM > HHEP) ECCS class 2/4 compounds that are mainly metabolized by cytochrome P450s/FMO, HLM significantly overpredicted in vivo CLint, while HHEP slightly underpredicted and geometric mean of HLM and HHEP slightly overpredicted in vivo CLint. This observation is different than in rats, where rat liver microsomal CLint correlates well with in vivo CLint for compounds demonstrating permeability-limited metabolism. The good CLint IVIVE developed using HLM and HHEP helps build confidence for prospective predictions of human clearance and supports the continued utilization of these assays to guide structure-activity relationships to improve metabolic stability.
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