ソタロールの濃度依存性薬理学的特性

ソタロールは、心拍数減速に関連するものよりも高い濃度で活動電位の持続時間と屈折率を延長する非選択的ベータ受容体拮抗薬です。この追加作用をヒトで表現できるかどうかを判断するために、慢性安定した心室の早期複合体の17人の患者が研究されました。各患者は入院し、48時間の薬物を含まないベースラインおよび治療の3日ごとに、漸進的なソタロール投与量が増加している間に、不整脈頻度を定量化しました。投与量は160、320、640、960 mg/日で、1つまたは2つの用量で投与されました。活動電位持続時間のインデックスであるレート補正QT（QTC）は、推定された定常状態とベータ受容体遮断の程度で、各投与量の3日目のシリアル12リード心電図を使用して測定されました。最大の運動誘発性心拍数。17人の患者のうち、11人の患者が抗不整脈反応（VPCの70〜100％の減少）を有し、広範囲の血漿濃度（340〜3,440 ng/ml）でした。ソタロールへの対応者には、従来のベータ受容体拮抗薬による治療が失敗した8人の患者が含まれていました。グループ全体では、有意なQTC延長（2,550 ng/ml）に関連する濃度は、心拍数での最大減速（804 ng/ml）の50％の減少に関連するものよりも大きかった。ソタロールは一般によく許容されていましたが、他の患者で測定された濃度範囲内で、血漿ソタロール濃度で最初の640 mgの用量の3時間後に発生した1つの非応答性トルサードデポイントが発生しました。ソタロールの再分極延長作用は、心拍数の減速に関連するものよりも高い濃度で見られ、その臨床効果に寄与する可能性があります。

Sotalol is a nonselective beta-receptor antagonist that prolongs action potential duration and refractoriness in vitro at higher concentrations than those associated with heart rate slowing. To determine if this additional action can be expressed in humans, 17 patients with chronic stable ventricular premature complexes were studied. Each patient was hospitalized and arrhythmia frequency was quantified during a 48-hour drug-free baseline and during every third day of therapy with increasing incremental sotalol dosages. The dosages were 160, 320, 640 and 960 mg/day, administered in 1 or 2 doses. An index of action potential duration, the rate-corrected QT (QTc), was measured using serial 12-lead electrocardiograms on the third day of each dosage at presumed steady state and the degree of beta-receptor blockade was assessed by the reduction of the maximal exercise-induced heart rate. Of the 17 patients, 11 had an antiarrhythmic response (70 to 100% reduction in VPCs), at a wide range of plasma concentrations (340 to 3,440 ng/ml). The responders to sotalol included 8 patients in whom therapy with conventional beta-receptor antagonists had failed. In the group as a whole, the concentration associated with significant QTc prolongation (2,550 ng/ml) was greater than that associated with 50% reduction of the maximal slowing in heart rate (804 ng/ml). Sotalol was generally well tolerated, but in 1 nonresponder torsades de pointes developed 3 hours after the first 640-mg dose at a plasma sotalol concentration well within the concentration range measured in other patients. Sotalol's repolarization-prolonging actions are seen at higher concentrations than those associated with heart rate slowing and may contribute to its clinical effects.